神經病理性疼痛分子生物學研究進展-綜述-資料下載頁
2025-04-07 03:58本頁面
【正文】 射小膠質細胞抑制劑美滿霉素，可以抑制GFAP蛋白的表達，并減輕痛覺過敏。但是在疼痛存在5天后給予美滿霉素，則無此作用。由此可推斷：小膠質細胞是炎癥效應細胞的初始傳感器，提前有效抑制，則可抑制疼痛；但炎癥反應一旦開始，抑制小膠質細胞的作用不大。對神經損傷疼痛模型的研究發(fā)現，膠質細胞激活的同時，細胞因子表達也增加。有研究發(fā)現L5神經根切斷后，產生異常痛敏與熱痛敏，同時膠質細胞激活，而且脊髓IL1β、ILILTNF mRNA和IL6的表達均增強(Winkelstein BA,2001)。大量研究顯示膠質細胞激活后能產生和釋放大量與疼痛相關的炎性介質和活性物質，如氧自由基、 NO、ATP、花生四烯酸、白三烯、前列腺素、興奮性氨基酸(包括谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸和奎寧酸)、神經生長因子、TNF、白細胞介素和腦啡肽等。由此推斷，膠質細胞激活后可能通過釋放細胞因子、疼痛相關的活性物質，引發(fā)一系列復雜反應，參與脊髓疼痛調制過程，從而導致痛覺過敏或異常痛敏。疼痛因素促進細胞因子產生，激活膠質細胞；一方面大量的細胞因子可進一步促進膠質細胞增生，另一方面活化的膠質細胞又可產生更多的細胞因子，兩者相互作用，引起疼痛相關的活性物質和疼痛介質的釋放，引起持續(xù)性疼痛、痛覺過敏和異常痛敏，造成中樞敏化，引起神經病理性疼痛(Watkins LR,2003)。因此細胞因子和膠質細胞成為治療神經病理性疼痛藥物新的靶點。 研究顯示脊髓上腦結構的調控機制在痛敏的產生和維持中發(fā)揮重要作用（Urban M O ,1999）；疼痛下行抑制系統(tǒng)的削弱和下行易化系統(tǒng)的增強可能在中樞敏化發(fā)生中具有一定作用，直接或間接地削弱疼痛下行抑制系統(tǒng)，可易化背角神經元的敏感化狀態(tài)。在動物模型中橫斷脊髓或抑制脊髓上部位，可以明顯阻止痛敏的發(fā)生（Pertovaare A ,1996。 Bian D.,1998）。脊髓上的疼痛抑制系統(tǒng)和興奮系統(tǒng)共同控制著脊髓疼痛的傳遞過程；神經病理性疼痛中下行抑制系統(tǒng)的作用明顯減弱（Pertovaara A ,1997）。延髓吻腹內側區(qū)（RVM）是下行易化系統(tǒng)的上位中樞，該部位的神經緊張素可能在激活下行易化系統(tǒng)過程中發(fā)揮重要作用；外周神經損傷后，從RVM的下行易化系統(tǒng)對脊髓背角神經元的作用增強（Vanderah T W ,2001。Vanegas H,2004）；對神經病理性疼痛的脊髓上確切作用機制，仍需要進一步研究，為尋求藥物作用靶點提供依據。3神經病理性疼痛的治療 多數研究證據表明快鈉通道引起的異位放電和神經炎癥是產生神經病理性疼痛的主要原因，因此藥物治療也集中于盡力糾正這些異常情況。利多卡因貼劑是治療PHN病人的一種新型治療方法，效果明確無全身性副作用，并且使用方便簡單，目前已有商業(yè)產品透皮利多卡因（Lidoderm）可用于臨床。局部利多卡因貼劑是FDA批準用于治療PHN的第一個藥物，無全身副作用，開創(chuàng)了治療神經病理性疼痛的新局面(Galer BS ,1998, Davies PS,2004)。新的抗癲癇藥物加巴噴丁同其他抗癲癇藥和抗抑郁藥物比較，加巴噴丁副作用較小。臨床研究證實加巴噴丁對治療糖尿病神經病變和帶狀皰疹后神經痛效果明確, 是治療神經病理性疼痛有效的藥物。病人若對抗癲癇藥物治療不滿意或者不能耐受，美西律是合理的替代藥物。如果仍然無效，可以考慮給予長效阿片類藥物。局部利多卡因貼劑（Lidoderm）是第一個經FDA批準的用于治療帶狀皰疹后神經痛的新藥，無全身性副作用，具有廣闊的應用前景?；蛑委熓?0年代發(fā)展起來的一種先進的治療手段，目前針對神經病理性疼痛的基因治療大多數仍處于動物實驗階段，只有少量的臨床前期報道。目前治療神經病理性疼痛的主要目的基因有阿片肽基因包括腦啡肽(enkephalin)β內啡肽(betaendorphin) 強啡肽(dynorphin) 內嗎啡肽(endomorphin)、神經營養(yǎng)因子家族比如神經營養(yǎng)因子和細胞因子IL2，但是針對神經病理性疼痛基因治療的研究目前仍然比較少，象阿片肽基因對神經病理性疼痛的治療缺乏針對性，應用神經營養(yǎng)因子和IL2為神經病理疼痛的基因治療帶來希望。另外反義核苷酸也屬于一種基因治療，主要針對中樞興奮性調制系統(tǒng)的高敏狀態(tài)；涉及NMDA受體、PKCγ蛋白、SP受體、鈣通道以及快鈉通道的功能改變；反義治療主要針對這些受體設計反義核苷酸。Eaton將BDNF基因轉染入RN46A細胞，經46AB14細胞系亞克?。粚⑦@些細胞移植入疼痛大鼠的脊蛛網膜下腔，結果顯示明顯減輕了異常痛敏和疼敏，移植細胞生存超過7周，并且合成了5HT和BDNF(Eaton MJ,1998)。Eaton又將AAVBDNF載體注射入CCI模型大鼠的腰1脊髓背角，7天后異常痛敏和痛敏被逆轉；并且在注射18周后，采用原位雜交方法顯示腰脊髓背側和腹側神經元的BDNFmRNA表達增加，而對照組BDNFmRNA并無增加(Eaton MJ,2002)。Yao 將脂質體介導的PCDNA3IL2基因植入神經病理性疼痛大鼠的蛛網膜下腔，結果發(fā)現具有鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛作用在23天后達到峰值，持續(xù)6天，并且呈劑量依賴性，鎮(zhèn)痛作用可以被納洛酮拮抗(Yao MZ.,2002)。最近已經有研究者采用IL10基因進行神經病理性疼痛治療的研究（Milligan ED，2005）；未來IL10可能作為治療神經病理性疼痛的重要分子，值得深入研究。目前基因治療采用載體的有病毒和非病毒載體；基因治療的各種載體也存在許多問題，因此基因治療的道路任重道遠。結 語神經病理性疼痛發(fā)病機制復雜，涉及外周和中樞多個層面，隨著對其分子機制研究的進一步加深，為理解其發(fā)病機制，以及進一步針對性設計靶點藥物奠定了基礎。但是在龐雜的大量的分子變化中，重要的是如何從信號轉導通路中將他們串聯起來去解釋疼痛的發(fā)生，以便從不同的環(huán)節(jié)阻斷疼痛；同時可以想象切斷任何一個環(huán)節(jié)都可能伴隨一定的毒副作用。因此目前最重要的是要找到神經病理性疼痛發(fā)病過程中的關鍵分子，以便有針對性地設計藥物，是未來藥物開發(fā)的重要方向。目前對神經病理性疼痛的治療藥物主要是一些非阿片類藥物，隨著對基因治療研究的深入，以及基因治療技術進一步成熟，未來基因治療前景還是比較光明的。 18 /
化學相關推薦
鄂ICP備17016276號-1