【正文】 9 :958 605 　田曉燕,金丕煥,張文彤. 應(yīng)用SAS 軟件的動態(tài)數(shù)據(jù)交換技術(shù)自動生成統(tǒng)計報告[J ] . 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志, 2005 。1 :54 56 　阮桂海. 計劃與統(tǒng)計表[A] . 見:阮桂海等編著. SAS 統(tǒng)計分析實用大全[M] . 第一版. 北京:清華大學(xué)出版社,2003 :328 42數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)處理廣義的數(shù)據(jù)處理包括了臨床試驗的整個過程。比較俠義的數(shù)據(jù)處理可以理解為統(tǒng)計人員檢查CRF和數(shù)據(jù)庫建立及數(shù)據(jù)雙輸入開始（在最為標(biāo)準(zhǔn)的SOP中，數(shù)據(jù)庫應(yīng)該采用ORACLE數(shù)據(jù)庫，并在統(tǒng)計計劃時就應(yīng)該建立好數(shù)據(jù)庫，在國外很多公司采用了數(shù)據(jù)自動采集和分析軟件），到數(shù)據(jù)庫的鎖定和提交統(tǒng)計分析。在科人團(tuán)隊的經(jīng)驗中，在這個階段，國內(nèi)的操作方式大致有下列幾個步驟：初步檢查CRF－數(shù)據(jù)雙錄入－差異報告－差異解決－盲態(tài)審核－數(shù)據(jù)庫鎖定和提交（見附錄，流程示意圖）。有些新手的CRA最好能夠了解此過程，如此，她們會對填寫CRF的完整、準(zhǔn)確之重要性會有深刻的體會。 統(tǒng)計分析這一塊的專業(yè)性要求很高。所以我們一般管他們叫“統(tǒng)計專家”。統(tǒng)計專家對于臨床試驗實在是重要的很。他們在研究方案的制定時就參與了研究的設(shè)計（當(dāng)然還有統(tǒng)計計劃書）。而且統(tǒng)計專家早期參加的活動才真正體現(xiàn)出專家的“權(quán)威”之處。后期的統(tǒng)計分析最多就是寫寫SAS程序，然后跑一下。 統(tǒng)計分析過程中需要提一下的是揭盲問題。由于很多人都懂一點，所以我建議各位也要懂一點。在試驗之前應(yīng)該有“揭盲規(guī)程”，揭盲就按照此規(guī)程進(jìn)行。若為雙盲，一般有兩次揭盲。第一區(qū)分A/B兩組，以便能進(jìn)行統(tǒng)計分析。第二此揭盲就是“亮底牌”，知道到底那組是試驗組，哪組是對照組。 這一段的內(nèi)容也是專業(yè)的不得了。若你是這方面的專業(yè)人員，歡迎您在社區(qū)的相關(guān)區(qū)域討論。 數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析的科學(xué)性和試驗數(shù)據(jù)的真實性，在很大程度上體現(xiàn)在統(tǒng)計這里。數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析也是臨床試驗質(zhì)量控制的制高點。我國GCP規(guī)定“臨床試驗各階段均需有生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員參與”。 就目前情況看，臨床試驗的統(tǒng)計基本上作為單獨的項目交給醫(yī)科院校的教授專家。據(jù)我們所知，國家相關(guān)部門對此沒有相關(guān)的資格認(rèn)定，GCP中僅要求是“生物統(tǒng)計專業(yè)人員”?；旧细鞣N檔次都有。價格也就不一樣。 附錄：數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析流程示意圖接收CRF手工檢查CRF數(shù)據(jù)雙輸入數(shù)據(jù)文件 數(shù)據(jù)檢查 可疑問題表 差異報告 數(shù)據(jù)庫鎖定 盲態(tài)審核 解決差異 統(tǒng)計分析分析報告藥物臨床試驗統(tǒng)計分析規(guī)范性操作的探討[摘要] 　統(tǒng)計分析是藥物臨床試驗整個過程中的一個重要環(huán)節(jié),規(guī)范化的統(tǒng)計分析能真實地揭示藥物的性能。本文針對藥物臨床試驗統(tǒng)計分析存在的一些問題,依據(jù)國內(nèi)外藥物臨床試驗統(tǒng)計分析的有關(guān)法規(guī),就統(tǒng)計分析的各個環(huán)節(jié)提出了一些具體的操作方法,用于保證臨床試驗的結(jié)果真實可靠。[關(guān)鍵詞] 　臨床試驗。統(tǒng)計學(xué),醫(yī)學(xué)。規(guī)范[中圖分類號] 　R 195. 1 　　　[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] 　A 　　　[文章編號] 　02582879X(2006) 0720716205Discussion on standard operation of statistical analysis in cl inical drug trials LU J ian ,HE J ia 3 ,CAO Yang ,MA Xiu2qiang ,WU Cheng , SUN Ya2lin ( Department of Health Statistics , Faculty of HealthServices , Second Military Medical University , Shanghai 200433 , China) [ ABSTRACT] 　Statistical analysis is an important step in clinical drug t rial and standard statistical analysis can reveal the t rue characteristics of drugs. This paper reviews the existing problems in statistical analysis of clinical drug t rials. Some specific op2 erations concerning different steps of statistical analysis are tabled based on the international principles of statistical analysis for clinical drug t rials , which may cont ribute to the reliability of the t rial result s.[ KEY WORDS] 　clinical t rials 。 statistics ,medical 。benchmarking[作者簡介] 　陸　健,碩士,副教授.　　統(tǒng)計分析是藥物臨床試驗的一個重要環(huán)節(jié),分析的結(jié)果直接影響對藥物的療效和安全性的判斷。隨著人們對整個藥物臨床試驗的認(rèn)識不斷深入,統(tǒng)計分析的作用也越來越受到人們的重視。但是,目前藥物臨床試驗的統(tǒng)計分析還存在一些缺陷,無法全面揭示藥物的作用。為此,世界各國都制定了關(guān)于藥物臨床試驗統(tǒng)計分析規(guī)范化操作的指導(dǎo)原則[1～7 ] ,我國也制定了相應(yīng)的《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》[8],用于保證統(tǒng)計分析結(jié)果能夠真實可靠地反映藥物的性能。然而這些法規(guī)性文件只是提供了原則,對于如何貫徹實施,并且落實到具體可行的操作方法,值得進(jìn)一步探討。1 　傳統(tǒng)臨床試驗統(tǒng)計分析存在的問題1. 1 　重療效輕安全　許多申辦者和臨床研究者關(guān)注的是藥物在治療方面的作用,往往忽視了藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)。因而,統(tǒng)計分析的結(jié)果偏重于對療效的分析,尤其重視試驗藥物的療效。對于藥物安全性評價不夠全面,而且分析的重點放在試驗組和對照組的總體比較上,忽視了受試者個體的情況。1. 2 　統(tǒng)計方法簡單　在統(tǒng)計人員的作用沒有被充分認(rèn)識的時候,許多臨床試驗的統(tǒng)計分析都是有臨床研究者或申辦者完成,這些非統(tǒng)計專業(yè)人員對統(tǒng)計方法的認(rèn)識非常有限, t 檢驗和χ2 檢驗是被運用最多的分析方法,方差分析偶爾被采用,而協(xié)方差分析、分層分析、log2rank 檢驗等方法就更少被運用了。這樣以來,許多信息就無法被揭示,降低了檢驗的效率,無形中造成了不必要的浪費。1. 3 　統(tǒng)計報告內(nèi)容較少　由于研究者將分析重點放在主要療效指標(biāo)上,采用的方法又較簡單,因而完成的統(tǒng)計報告內(nèi)容不夠詳實。其中,受試者完成情況、人口學(xué)資料和療效指標(biāo)基線的分析往往缺失,次要療效和安全性指標(biāo)分析不夠透徹,這都會影響人們對試驗藥物的全面了解?！　∫鉀Q上述這些問題,關(guān)鍵在于制定具有法規(guī)性的指導(dǎo)原則,有完善的標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)范( standard operation procedure ,SOP) 作為保證,在統(tǒng)計分析的各個環(huán)節(jié)上加以控制,才能保證藥物臨床試驗統(tǒng)計分析的質(zhì)量。藥物臨床試驗統(tǒng)計分析工作的規(guī)范化操作可分從藥物臨床試驗統(tǒng)計分析的前期準(zhǔn)備、統(tǒng)計分析方法和統(tǒng)計分析報告三個方面加以考慮。2 　藥物臨床試驗統(tǒng)計分析的前期準(zhǔn)備2. 1 　制定統(tǒng)計分析計劃( statistical analysis plan ,SAP) 　統(tǒng)計分析計劃意在全面而詳細(xì)地陳述臨床試驗數(shù)據(jù)的分析方法和表達(dá)方式,以及對統(tǒng)計分析結(jié)果的解釋[ 1 ,2 ,7～10 ] 。統(tǒng)計分析計劃中還應(yīng)指出統(tǒng)計分析采用的統(tǒng)計軟件及版本號。統(tǒng)計分析計劃可以包含在方案的正文中,也可在方案中僅作簡要介紹,而在附錄中細(xì)述。這個計劃可以加以擴(kuò)充,以便給出更詳細(xì)的分析內(nèi)容,甚至詳細(xì)到列出統(tǒng)計報告中將包含的表格和圖形的模板。在對試驗資料進(jìn)行盲態(tài)審查后,可對統(tǒng)計分析計劃進(jìn)行再檢查和必要的修訂,但是必須在隨機(jī)分組編碼解盲之前完成。2. 2 　統(tǒng)計分析集的確定　用于統(tǒng)計的分析集需在統(tǒng)計分析前明確定義,并在盲態(tài)審核時確認(rèn)每位受試者所屬的分析集。針對療效評價的分析集可分為全分析集和符合方案集,用于藥物安全性評價的分析集則稱為安全性分析集。2. 2. 1 　全分析集(f ull analysis set , FAS) 　根據(jù)意向性分析(intention to t reat , ITT) 的基本原則,統(tǒng)計分析應(yīng)包括所有隨機(jī)化的受試者。即需要完整地隨訪所有隨機(jī)化對象的研究結(jié)果,但實際操作中往往難以達(dá)到。因此,常采用全分析集進(jìn)行分析。全分析集是指盡可能接近符合意向性分析原則的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機(jī)化的受試者中,以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的[ 6～8 ] 。受試者被剔除主要有以下兩種情況: (1) 沒有用過一次藥的病例。 (2) 隨機(jī)化后沒有任何數(shù)據(jù)集的病例。有些受試者是在接受處理的過程中出現(xiàn)了因其他原因造成失訪,結(jié)果使某次隨訪后的數(shù)據(jù)缺失了,這些受試者應(yīng)該保留在“全分析集”中。因為這些受試者在失訪前的數(shù)據(jù)還是很有價值的。如果這些受試者被剔除,這可能嚴(yán)重削弱信息的真實性。通過全分析集分析獲得的結(jié)果是比較保守的,在許多情況下它對治療效果作出的估計更能反映藥品上市后實踐中的情況?！　≡趯嶋H工作中,通常是將隨機(jī)化后接受過至少一次治療,并且有一次療效指標(biāo)記錄(除基線時的記錄外) 的病例納入全分析集。2. 2. 2 　符合方案集(per protocol set , PPS) 　進(jìn)入“符合方案集”的病例被稱為“可評價病例”或“有效病例”[6～8 ] 。它是全分析集的一個子集,是指將未完成的和違反方案的病例排除在外的受試者所組成的分析集。應(yīng)用“符合方案集”比較符合臨床試驗設(shè)計方案的基礎(chǔ)科學(xué)模型,能最大化地顯示新方法的療效。因為能堅持完成整個臨床試驗的受試者往往對療效比較有信心,而且沒有受到其他因素的干擾,能堅持完成整個試驗。但是,其療效判斷與實際應(yīng)用的情況還是有所出入?！　嶋H工作中,通常將依從性好、完成方案中規(guī)定的治療、療效指標(biāo)無缺失、試驗期間未服禁用藥物、完成病例報告表(case report form ,CRF) 的病例納入該分析集中。另外,有些受試者雖然在試驗前的條件超出了入組標(biāo)準(zhǔn),或試驗中有一些違反方案的情況出現(xiàn),如年齡超出1～2 歲等,只要研究者認(rèn)為對試驗結(jié)果沒有重大影響,還是不要排除在“符合方案集”之外。2. 2. 3 　安全性分析集( safety set , SS) 　安全性分析集是用于分析藥物安全方面的分析集[3 ] 。與全分析集和符合方案集的定義范圍不同的是,安全性分析集通過安全性指標(biāo)判斷受試者能否被選中。藥物安全性評價的常用指標(biāo)為生命體征、實驗室檢查、心電圖檢查和不良事件發(fā)生情況等。實際工作中,通常將所有隨機(jī)化后至少接受一次治療、有一次任何一個安全性評價指標(biāo)記錄的受試者納入而組成的分析集。2. 3 　確定主要和次要療效指標(biāo)　在統(tǒng)計分析前,應(yīng)清楚地確定本次臨床試驗的主要和次要療效指標(biāo)。一般將客觀的、經(jīng)儀器測量的指標(biāo)作為主要療效指標(biāo),而主觀性較強(qiáng)、不穩(wěn)定的指標(biāo)作為次要療效指標(biāo)。如果可能,應(yīng)確定惟一的主要療效指標(biāo),不成的話,可定義一種由多變量組合而成的綜合指標(biāo)作為主要療效指標(biāo)[1 ,2 ] 。對試驗藥物主要療效指標(biāo)進(jìn)行有效性評價時,分析內(nèi)容應(yīng)比次要療效指標(biāo)更加詳細(xì),宜同時用全分析集和符合方案集進(jìn)行統(tǒng)計分析。而對于次要療效指標(biāo)分析則通常采用全分析集。2. 4 　缺失值及離群值　缺失值是臨床試驗中一個潛在的偏倚來源。因此,病例報告表中原則上不應(yīng)有缺失值,尤其是重要指標(biāo)(如主要的療效指標(biāo)和安全性指標(biāo)) 必須填寫清楚,必須盡一切努力完成試驗方案中所有有關(guān)資料的收集和管理[ 1 ,2 ,8 ] 。然而,事實上,任何試驗幾乎都無可避免地總有一些指標(biāo)缺失。對病例報告表中的基本數(shù)據(jù),如性別、出生日期、入組日期和各種觀察日期等不得缺失。試驗中觀察的陰性結(jié)果、測得的結(jié)果為零和未能測出者,均應(yīng)有相應(yīng)的符號表示,不能空缺,以便與缺失值的表達(dá)方式相區(qū)分。一個試驗中,如果處理缺失值的方法是敏感的,而且那些方法在方案中已預(yù)先定義的,可以認(rèn)為處理后的數(shù)值是有效的。如因受試者中途退出試驗造成的數(shù)據(jù)缺失,則可采用結(jié)轉(zhuǎn)的方法對其后時間點的數(shù)據(jù)進(jìn)行填充。結(jié)轉(zhuǎn)( last observa2 tion carried forward ,LOCF) 是對臨床試驗中有效性指標(biāo)缺失值的一種估計方法,即采用缺失前最接近的一次觀察到的數(shù)據(jù)來代替缺失值?！　?yīng)當(dāng)采用類似的方法探索離群值的影響。統(tǒng)計學(xué)上對離群值的定義在某種程度上講是主觀確定的。因此,離群值問題的處理,應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)專業(yè)兩方面去判斷,尤其應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)專業(yè)知識判斷,才是更加可信的。離群值的處理應(yīng)在盲態(tài)檢查時進(jìn)行,任何設(shè)定的對離群值處理的步驟應(yīng)當(dāng)不會對試驗組和對照組有偏向。2. 5 　數(shù)據(jù)變換　分析之前對關(guān)鍵變量是否要進(jìn)行變換,最好根據(jù)以前的研究中類似資料的性質(zhì),在試驗設(shè)計時即做出決定。擬采用的變換(如對數(shù)、平方根、排序編秩號等) 及其依據(jù)需在試驗方案中說明,特別是對主要變量,數(shù)據(jù)變換是為了確保資料滿足統(tǒng)計分析方法所基于的假設(shè),變換方法的選擇原則應(yīng)是公認(rèn)常用的、在一般的教科書上均能找到,一些特定變量的常用變換方法已在某些特定的臨床領(lǐng)域得到成功地應(yīng)用。對導(dǎo)出變量的解釋需小心,如從基線的改變量、從基線改變的百分?jǐn)?shù)、重復(fù)測量“曲線下的面積”或兩個不同變量之比值,在臨床解釋上需仔細(xì)考慮,所選新變量導(dǎo)出方法需在試驗方案說明其正確性。3 　統(tǒng)計分析方法　　臨床試驗中數(shù)據(jù)分析所采用的統(tǒng)計分析方法應(yīng)是國內(nèi)外公認(rèn)的,統(tǒng)計分析應(yīng)建立在正確、完整的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上,采用的統(tǒng)計模型應(yīng)根據(jù)研究目的、試驗方案和觀察指標(biāo)選擇而確定。3. 1 　描述性統(tǒng)計分析　一般多用于人口學(xué)資料、基線資料、療效指標(biāo)和安全性資料,包括對主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的統(tǒng)計描述。根據(jù)資料的類型,可分為定量指標(biāo)和分類指標(biāo),定量指標(biāo)的統(tǒng)計描述通常采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、四分位數(shù)間距、極差、可信區(qū)間等,分類資料的描述通常計算各類別的例數(shù)以及在整體中的構(gòu)成比[9 ,10 ] 。3. 2 　參數(shù)估計、可信區(qū)間和假設(shè)檢驗　參數(shù)估計、可信區(qū)間和假設(shè)檢驗是對主要指標(biāo)及次要指標(biāo)進(jìn)行評價和估計的必不可少的手段。試驗方案中,應(yīng)當(dāng)說明要檢驗的假設(shè)和待估計的處理效應(yīng)、統(tǒng)計分析方法以及所涉及的統(tǒng)計模型。如有可能,處理效應(yīng)的估計應(yīng)同時給出可信區(qū)間,并說明估計方法。　　假設(shè)檢驗所選的統(tǒng)計模型應(yīng)當(dāng)能反映目前醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)關(guān)于所分析的變量以及試驗設(shè)計的知識。所有在分析中擬合的效應(yīng)(例如在方差分析模型中的交互效應(yīng)) 應(yīng)當(dāng)全面地說明。而且,如果有的話,應(yīng)當(dāng)對由于初步結(jié)果而進(jìn)行了修改的效應(yīng)集加以說明。對在協(xié)方差分析中擬合的協(xié)變量集也應(yīng)作同樣的考慮。在選擇統(tǒng)計方法時應(yīng)注意到主要和次要變量的統(tǒng)計分布。在進(jìn)行選擇時(例如參數(shù)還是非參數(shù)方法) 應(yīng)當(dāng)記住需要提供處理效應(yīng)的大小及其可信區(qū)間(除了提供統(tǒng)計意義檢驗之外) 。主要變量的主要分析應(yīng)當(dāng)清晰地與主要或次要變量的附加分析區(qū)別開來。常用的假設(shè)檢驗方法包括χ2 檢驗或確切概率法、t 檢驗、方差分析等,對于需要分析分層效應(yīng),可以考慮協(xié)方差分析、CMH 檢驗等方法,如果分析死亡率、復(fù)發(fā)率等,還應(yīng)考慮刪失變量的影響,可以考慮log2rank 檢驗等[9 ,10 ] 。3. 3 　協(xié)變量分析　評