[醫(yī)藥衛(wèi)生]神經(jīng)營養(yǎng)因子-資料下載頁
2025-01-14 12:06本頁面
【正文】 ? 神經(jīng)營養(yǎng)因子的撤離及隨后至關(guān)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑失活。 ? 觸發(fā)細(xì)胞死亡的獨(dú)特途徑激活。 ? p75參于細(xì)胞死亡途徑： ? 有一個(gè)類似于 TNFα結(jié)構(gòu)的死亡結(jié)構(gòu)域，通過細(xì)胞膜上神經(jīng)鞘脂產(chǎn)生的神經(jīng)酰胺來激活凋亡。 ? 應(yīng)答 NGF撤離時(shí)觸發(fā)凋亡。 細(xì)胞凋亡途徑 ?細(xì)胞死亡或存活取決于死亡信號(hào)和存活信號(hào)之間的動(dòng)力學(xué)平衡。 ?跨膜受體如 Fas、 TNF?和 p75的死亡結(jié)構(gòu)域激活 caspase。 ?在離體，凋亡觸發(fā)物之一是神經(jīng)營養(yǎng)因子的撤離。神經(jīng)營養(yǎng)因子受體能激活前存活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。 凋亡在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用 ? 程序性細(xì)胞死亡必須被看成是一種生物體存活必要的機(jī)制 。 ? 在神經(jīng)系統(tǒng) ， 它能夠修剪發(fā)育期過剩的神經(jīng)元 ，并在神經(jīng)細(xì)胞間形成解剖學(xué)上精確且準(zhǔn)確的連接 。 ? 但是 ， 累積的證據(jù)指明神經(jīng)元死亡的凋亡機(jī)制可能對(duì)幾種神經(jīng)退化疾病和消耗腦功能伴隨老化有貢獻(xiàn) 。 ? 應(yīng)考慮將注意力集中在發(fā)展干擾這些過程的藥物試劑上 。 NTF在治療神經(jīng)退化疾病中的應(yīng)用 ? BDNF、 GDNF在動(dòng)物模型中，能提高多巴胺能神經(jīng)元的存活。 ? NGF治療 Alzhemer病時(shí)，年老的大鼠在完成記憶任務(wù)的能力上有所進(jìn)步。 ?Wobbler突變小鼠患有進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元缺失，用 BDNF、 CNTF治療，顯示緩慢或停止運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的退化。 應(yīng)用的難點(diǎn) ? NTF是相對(duì)大的蛋白質(zhì)，傳輸?shù)?CNS是一個(gè)顯著的挑戰(zhàn)。 ? BDNF有很好的耐藥性； NGT高劑量產(chǎn)生耐藥性。 ?病人易產(chǎn)生 CNTF抗體。 ?高劑量病人，產(chǎn)生嚴(yán)重毒性。 ?外源性 神經(jīng)營養(yǎng)因子 類藥物在細(xì)胞培養(yǎng)中效果明顯，在動(dòng)物模型和臨床上效果不佳。 小 結(jié) 1. 神經(jīng)營養(yǎng)因子是一種支持神經(jīng)元的生長 、分化及成活的多肽 。 ， 神經(jīng)營養(yǎng)因子是通過酪氨酸激酶的活化產(chǎn)生作用的 ， 酪氨酸激酶也可能是神經(jīng)營養(yǎng)因子實(shí)質(zhì)上的受體或者是分離的蛋白質(zhì) 。 ， 神經(jīng)元通過程序性死亡 （ 成為凋亡 ） 而死 舉例 。 舉例 ? 正常成人腦重 1500g，占體重的 2~3%，流經(jīng)腦組織的血液 750~1000ml/ min，表明腦血液供應(yīng)非常豐富，代謝極為旺盛。能量來源主要依賴于糖的有氧代謝，幾乎無能量儲(chǔ)備。因此腦組織對(duì)缺血、缺氧性損害十分敏感，無論氧分壓明顯下降或血流量明顯減少都會(huì)出現(xiàn)腦功能的嚴(yán)重?fù)p害。由于血管閉塞，中心部位供血停止6 分鐘就出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞死亡，而周邊部分缺血區(qū)域 (半暗帶 ) 功能受損但結(jié)構(gòu)未受損，缺血 6 小時(shí)內(nèi)血流再通可恢復(fù)功能，避免細(xì)胞死亡。治療目的是挽救半暗帶、減少后遺癥、提高病人生活質(zhì)量。 ?蛋白載體介導(dǎo)。 ?細(xì)胞及基因移植。 ?開發(fā) NTFs擬似劑。 NGF通過靶組織以有限定量分泌 ， 因而 ， 只有神經(jīng)元可產(chǎn)生適當(dāng)?shù)耐挥|間隙的連接存活 。 、 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞體也可釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子 ， 并且以autocrine和 paracrine的方式 。 質(zhì)交迭；例如 ， 腦源性的神經(jīng)營養(yǎng)因子 （ BDNF） 可用來調(diào)節(jié)突觸間隙傳遞 。 NGF、 BDNF、NT3以及 NT4組成 。 神經(jīng)營養(yǎng)素家族通過結(jié)合到酪氨酸激酶活性受體上而起作用 ， 這些受體稱為 Trk受體(TrkA、 TrkB 、 TrkC) 9. P75蛋白也與神經(jīng)營養(yǎng)素結(jié)合 ， 但其親和力較 Trk受體低；在某種環(huán)境下 ，p75被包含在程序性死亡的起始中 。 要候選者；例如，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的神經(jīng)營養(yǎng)因子在某種模型系統(tǒng)中支持著多巴胺神經(jīng)元的存活，因而就 Parkinson病治療專家們對(duì) TNF更感興趣。 11. CNTF可調(diào)節(jié)交感神經(jīng)元、感覺神經(jīng)元、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、海馬神經(jīng)元及中腦多巴胺能神經(jīng)元的存活和分化。 12. IL6促進(jìn)透明隔膽堿能神經(jīng)元、中腦兒茶酚能神經(jīng)元及下丘腦神經(jīng)元的存活。
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