【正文】 通過(guò)以 5023514mg/m2/天的劑量范圍對(duì)卡培他濱進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，用藥第 1天和第 14天時(shí)，卡培他濱， 5脫氧 5氟胞苷和 5脫氧 5氟尿苷的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相同。第 14天時(shí)， 5氟尿嘧啶的血藥濃度比第一天高 30%，但在第22天時(shí)其濃度無(wú)繼續(xù)增加。使用治療劑量時(shí)，除 5氟尿嘧啶外，卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與劑量比例相稱。　　吸收：口服后卡培他濱以完整的分子穿過(guò)腸粘膜而完全迅速的被人體吸收，進(jìn)而完全轉(zhuǎn)化為 5脫氧 5氟胞苷及 5脫氧 5氟尿苷。飯中服用卡培他濱會(huì)影響其吸收率，但對(duì) 5脫氧 5氟尿苷及其次級(jí)代謝產(chǎn)物 5氟尿嘧啶的曲線下面積的影響甚小。　　分布：對(duì)人類血清的體外研究表明，卡培他濱， 5脫氧 5氟胞苷， 5脫氧 5氟尿苷與蛋白 (主要是白蛋白 )結(jié)合的比率分別為 54%、 10%和 62%。　　216。代謝：卡培他濱主要在肝臟和腫瘤組織內(nèi)首先通過(guò)羧酸脂酶轉(zhuǎn)化為 5脫氧 5氟胞苷然后再通過(guò)胞苷脫氨酶轉(zhuǎn)化為 5脫氧5氟尿苷，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的腫瘤相關(guān)性血管因子胸苷磷酸化酶的作用下轉(zhuǎn)化為 5氟尿嘧啶，從而最大程度地降低了 5氟尿嘧啶對(duì)正常組織的損害。使用所推薦的劑量時(shí)，卡培他濱， 5脫氧 5氟胞苷， 5脫氧 5氟尿苷和 5氟尿嘧啶的平均血清曲線下面積分別為 mghr/mL、 mghr/mL、 mghr/mL和 mghr/mL。 5氟尿嘧啶的血清曲線下面積大約比靜脈注射（劑量為 600mg/m2）后低 10倍。尚未發(fā)現(xiàn)有別于 5氟尿嘧啶的其他細(xì)胞毒性，用藥 2小時(shí)后，卡培他濱， 5脫氧 5氟胞苷， 5脫氧 5氟尿苷的血藥濃度達(dá)到峰值。然后以半衰期為 小時(shí)的指數(shù)逐漸降低。用藥 3小時(shí)后， 5氟尿嘧啶的分解產(chǎn)物 a氟 ——b 丙氨酸達(dá)到峰值，其半衰期為 3～ 4小時(shí)。清除：卡培他濱的代謝產(chǎn)物主要由腎臟排除， 71%在尿中恢復(fù)原形， a氟 b丙氨酸為其主要代謝產(chǎn)物（ 52%）。不良反應(yīng)：本品的副反應(yīng)可能與以下情況有關(guān)：216。消化系統(tǒng)：最常見的副反應(yīng)為可逆性胃腸道反應(yīng)，如腹瀉、惡216。心、嘔吐、腹痛、口炎等。嚴(yán)重的（ 34級(jí)）副反應(yīng)相對(duì)少見。216。皮膚：在幾乎一半使用本品的病人中發(fā)生手足綜合征：表現(xiàn)為216。麻木、感覺遲鈍、感覺異常、麻刺感、無(wú)痛感或疼痛感，皮膚216。腫脹或紅斑，脫屑、水泡或嚴(yán)重的疼痛。皮炎和脫發(fā)較常見，216。但嚴(yán)重者很少見。216。全身不良反應(yīng)：常有疲乏但嚴(yán)重者極少見。其他常見的副反應(yīng)216。為粘膜炎、發(fā)熱、虛弱、嗜睡等，但均不嚴(yán)重。216。神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、感覺異常、味覺障礙、眩暈、失眠等較常216。見，但嚴(yán)重者少見。216。心血管系統(tǒng)：下肢水腫較輕且不常見。尚未見其他心血管系統(tǒng)216。副作用。216。血液系統(tǒng)：少見中性粒細(xì)胞減少，極少見貧血，但都不嚴(yán)重216。其他：常見厭食及脫水，但重者極少見。相互作用：聯(lián)合用藥：本品與大量藥物，如抗組胺藥、非甾體抗炎藥、嗎啡、撲熱息痛、阿斯匹林、止吐藥、 H2受體拮抗劑等合用，未見具有臨床意義的副作用。蛋白結(jié)合：卡培他濱與血清蛋白結(jié)合率較低（ 64%），通過(guò)置換能與蛋白緊密結(jié)合的藥物發(fā)生相互作用的可能性尚無(wú)法預(yù)測(cè)。與細(xì)胞色素 P450酶間的相互作用：在體外實(shí)驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)卡培他濱對(duì)人類肝微粒體 P450酶產(chǎn)生影響。 用法用量：推薦劑量：每日 g/m2，連用 2周，休息 1周。每日總劑量分早晚 2次于飯后半小時(shí)用水吞服。如病情繼續(xù)惡化或產(chǎn)生不能耐受的毒性時(shí)應(yīng)停止治療。　　治療中劑量調(diào)整：本品所引起的毒性有時(shí)需要做對(duì)癥處理或?qū)┝窟M(jìn)行調(diào)整（停藥或減量）。一旦減量，以后不能再增加劑量。以下是對(duì)毒性進(jìn)行劑量調(diào)整時(shí)的推薦劑量（根據(jù)加拿大國(guó)家癌癥研究所制定的常見毒性標(biāo)準(zhǔn)）?！　?1級(jí)：維持劑量?！　?2級(jí)：　　第一次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至01級(jí)水平時(shí)，按維持劑量的 100%進(jìn)行下一療程治療?！　〉诙纬霈F(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至01級(jí)水平時(shí)，按推薦劑量的 75%進(jìn)行下一療程治療?！　〉谌纬霈F(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至01級(jí)水平時(shí)，按推薦劑量的 50%進(jìn)行下一療程治療?！　〉谒拇纬霈F(xiàn)：永久停止治療?！　　?級(jí)：　　第一次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至01級(jí)水平時(shí)，按推薦劑量的 75%進(jìn)行下一療程治療。　　第二次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至01級(jí)水平時(shí)，按推薦劑量的 50%進(jìn)行下一療程治療。　　第三次出現(xiàn)：永久停止使用?！　?4級(jí)：永久停止治療?！　∪缤Ｋ幒笮枥^續(xù)治療，則應(yīng)考慮到病人的最大益處，且在毒性癥狀恢復(fù)至 01級(jí)水平時(shí)以推薦劑量的 50%進(jìn)行使用。216。　特殊人群的劑量調(diào)整：　　肝功能不全：對(duì)肝轉(zhuǎn)移引起的輕度至中度肝功能不全的病人所進(jìn)行的本品藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，無(wú)須對(duì)這類病人作劑量調(diào)整?！　∧I功能不全：尚未對(duì)腎功能不全者（指血清肌苷）進(jìn)行本品藥代動(dòng)力學(xué)研究?！　和荷形丛趦和羞M(jìn)行本品的療效與安全性研究。　　老年人：無(wú)須作劑量調(diào)整。但老年人（ 65歲以上）比年輕人更易對(duì)卡培他濱產(chǎn)生毒性，故應(yīng)對(duì)其進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。 本品的臨床試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)由于藥物過(guò)量而引起的副反應(yīng)。但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（對(duì)猴類以 g/m2/天的積極治療）以及對(duì)人以最大耐受劑量（ g/m2/天）的治療中，藥物過(guò)量的表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、胃腸激惹、腸胃出血和骨髓抑制等?！　√幚矸椒☉?yīng)包括使用利尿劑脫水治療，必要時(shí)透析治療。 注意事項(xiàng)：216。曾經(jīng)出現(xiàn)本品嚴(yán)重副反應(yīng)或?qū)Ψ奏ぃㄅ嗨麨I的代謝產(chǎn)物）有過(guò)敏史者禁用。 需限制劑量的毒性包括：腹瀉、腹痛、惡心、胃炎及手足綜合征。近半數(shù)接受本品治療者會(huì)誘發(fā)腹瀉，對(duì)發(fā)生脫水的嚴(yán)重腹瀉者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并給予補(bǔ)液治療。每日腹瀉 46次或有夜間腹瀉者為 2級(jí)腹瀉，每日腹瀉 79次或大便失禁和吸收障礙者為 3級(jí)腹瀉，每日腹瀉 10次以上或者有肉眼血便和需靜脈補(bǔ)液者為 4級(jí)腹瀉。如發(fā)生 3或 4級(jí)腹瀉，則應(yīng)停用本品，直到腹瀉停止或腹瀉次數(shù)減少到 1級(jí)時(shí)再恢復(fù)使用。 3級(jí)或 4級(jí)腹瀉后再使用本品時(shí)應(yīng)減少用量。幾乎近一半使用本品的病人發(fā)生手足綜合征，但多為 12級(jí)， 3級(jí)綜合征者不多見。多數(shù)副反應(yīng)可以消失，但需要暫時(shí)停止用藥或減少用量，無(wú)須長(zhǎng)期停止治療。　　對(duì)妊娠及哺乳的影響：尚未在妊娠婦女中進(jìn)行本品臨床研究，但必須要考慮到如果在這類病人中使用本品，可能會(huì)引起胎兒損傷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，卡培他濱能導(dǎo)致胎兒死亡或畸形。這些發(fā)現(xiàn)預(yù)示卡培他濱衍生物也具有這種作用，因此不能在妊娠婦女中使用本品。如在妊娠期間使用本品或在使用本品間發(fā)生妊娠時(shí)，必須考慮到該藥對(duì)胎兒損傷或致畸的潛在危險(xiǎn)性。生育期婦女使用本品時(shí)必須采取避孕措施?！?建議使用本品的婦女停止哺乳。 適 應(yīng) 癥：216。適用于紫杉醇和包括有蒽環(huán)類抗生素化療方案治療無(wú)效的晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的進(jìn)一步治療。 216。制劑：216。薄膜包衣片 500mg216。氟嘧啶類即饞皮富穴草禱復(fù)暴式硝州銷金你豌坪跳彩墾涼雁丫懦勾坪肩寥谷帝棠濰臨床藥物治療學(xué)第十八章惡性腫瘤的藥物治療臨床藥物治療學(xué)第十八章惡性腫瘤的藥物治療：阿糖胞苷： 胞嘧啶阿拉伯糖苷胞嘧啶阿拉伯糖苷 CytarabineHydrochloride分子式：分子式： C9H13N3O5HCl分子量：分子量： 化學(xué)名：化學(xué)名： 1βD阿拉伯呋喃糖基阿拉伯呋喃糖基 4氨基氨基 2(1H)嘧啶酮鹽嘧啶酮鹽酸鹽。酸鹽。性性 狀：狀： 常用其鹽酸鹽，為白色晶末。極易溶于水。熔點(diǎn)常用其鹽酸鹽，為白色晶末。極易溶于水。熔點(diǎn) 189～～ 195℃℃ （分解）。（分解）。 結(jié)構(gòu)式：結(jié)構(gòu)式： 216。藥理作用：216。本品為主要作用于細(xì)胞 S增殖期的嘧啶類抗代謝藥物，通過(guò)抑制細(xì)胞 DNA的合成，干擾細(xì)胞的增殖。阿糖胞苷進(jìn)入人體后經(jīng)激酶磷酸化后轉(zhuǎn)為阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸，前者能強(qiáng)有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷轉(zhuǎn)變?yōu)槎姿崦撗醢?，從而抑制?xì)胞DNA聚合及合成。本品為細(xì)胞周期特異性藥物，對(duì)處于 S增殖期細(xì)胞的作用最為敏感，對(duì)抑制 RNA及蛋白質(zhì)合成的作用較弱。 藥代動(dòng)力學(xué)：216?！　】伸o脈、皮下、肌內(nèi)或鞘內(nèi)注射而吸收。靜脈注射后能廣泛分布于體液、組織及細(xì)胞內(nèi)，靜脈滴注后約有中等量的藥物可透過(guò)血腦屏障，其濃度約為血漿中濃度的 40％。本品在肝、腎等組織內(nèi)代謝，在血及組織中很容易被胞嘧啶脫氨酶迅速脫氨而形成無(wú)活性的尿嘧啶阿拉伯糖苷。在腦脊液內(nèi)，由于脫氨酶含量較低，故其脫氨作用較緩慢。靜脈給藥時(shí)， T1/2α為 10～ 15分鐘。 T1/2β2～ ；鞘內(nèi)給藥時(shí)， T1/2可延至 11小時(shí)。在 24小時(shí)內(nèi)約10％以阿糖胞苷， 70%～ 90％以尿嘧啶阿糖胞苷為主的無(wú)活性物質(zhì)形式從腎臟排泄。216。適應(yīng)癥：216?！　∵m用于急性白血病的誘導(dǎo)緩解期及維持鞏固期。對(duì)急性非淋巴細(xì)胞性白血病效果較好，對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病的急變期，惡性淋巴瘤亦有效。用法用量：　　 成人常用量216?！　。?1）誘導(dǎo)緩解：靜脈注射或滴注一次按體重 2mg/kg（或 1～ 3mg/kg），一日1次，連用 10～ 14日，如無(wú)明顯不良反應(yīng)，劑量可增大至一次按體重 4～ 6mg/kg。216?！　。?2）維持：完全緩解后改用維持治療量，一次按體重 1mg/kg，一日 1～ 2次，皮下注射，連用 7～ 10日。中劑量阿糖胞苷　　 中劑量是指阿糖胞苷的劑量為一次按體表面積 216?！?，一般需靜滴1～ 3小時(shí)，一日 2216。次，以 2～ 6日為一療程；大劑量阿糖胞苷的劑量為按216。體表面積為 1～ 3g/m2的方案，靜滴及療程同中劑量方216。案。由于阿糖胞苷的不良反應(yīng)隨劑量增大而加重，有 216。時(shí)反而限制了其療效，故現(xiàn)多偏向用中劑量方案。中216。或大劑量阿糖胞苷主要用于治療難治性或復(fù)發(fā)性急性216。白血病，亦可用于急性白血病的緩解后，延長(zhǎng)其緩解216。期。由于不良反應(yīng)較多，故療程中必須由有豐富經(jīng)驗(yàn)216。的醫(yī)生指導(dǎo)，并要有充分及時(shí)的支持療法保證方可進(jìn) 216。行。小劑量阿糖胞苷　　劑量為一次按體表面積 10mg/m2，皮下注射，一日 2次，以 14～ 21日為一療程，如不緩解而患者情況容許，可于 2～ 3周重復(fù)一療程。本方案主要用于治療原始細(xì)胞增多或骨髓增生異常綜合征患者，亦可治療低增生性急性白血病、老年性急性淋巴細(xì)胞白血病等。216?！?鞘內(nèi)注射阿糖胞苷為鞘內(nèi)注射防治腦膜白血病的第二線藥物，劑量為一次25～ 75mg，聯(lián)用地塞米松 5mg，用％氯化鈉注射液溶解，鞘內(nèi)注射，每周 1～ 2次，至腦脊液正常。如為預(yù)防性則每 4～ 8周一次。不良反應(yīng)：　　 、造血系統(tǒng)：主要是骨髓抑制，白細(xì)胞及血小板減少，嚴(yán)重者可發(fā)生再生障礙性貧血或巨幼細(xì)胞性貧血；216?！　?白血病、淋巴瘤患者治療初期可發(fā)生高尿酸血癥，嚴(yán)重者可發(fā)生尿酸性腎?。弧　?較少見的有口腔炎、食管炎、肝功能異常、發(fā)熱反應(yīng)及血栓性靜脈炎。阿糖胞苷綜合征多出現(xiàn)于用藥后 6～ 12小時(shí)，有骨痛或肌痛、咽痛、發(fā)熱、全身不適、皮疹、眼睛發(fā)紅等表現(xiàn)。216。禁忌癥：216。　　孕婦及哺乳期婦女忌用。注意事項(xiàng)：　　 、使用本品時(shí)可引起血清丙氨酸氨