【正文】 便可以根據(jù)疾病遺傳機(jī)制設(shè)計(jì)開發(fā)藥品，這些藥品將對以往治療沒有效果的人群起作用。其前景是非常樂觀的。在未來的 50 年內(nèi)，人類將成功地攻破那些曾經(jīng)被認(rèn)為無法或不能治愈的疾病。 藥品的開發(fā)是個(gè)艱巨的挑戰(zhàn)。 因?yàn)樗幤返膭?chuàng)新需要在有限的時(shí)間內(nèi)完成。這是因?yàn)樵陂_發(fā)過程中代價(jià)昂貴，利用資源很多。因此需要世界上不同地區(qū)的人群和研究者參與。另外，制藥公司發(fā)現(xiàn)，他們必須聯(lián)合起來，促進(jìn)資源資本的利用，以保證研究的巨大進(jìn)展。 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是經(jīng)濟(jì)學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新興學(xué)科。它正顯得日益重要。由于藥品制造有嚴(yán)格的規(guī)章，它的經(jīng)濟(jì)價(jià)值的體現(xiàn)是必須的，但醫(yī)生和公眾對此缺乏認(rèn)識。由于缺乏認(rèn)識而導(dǎo)致的錯(cuò)誤的理解和觀念，需要我們的努力加以改變。醫(yī)生和公眾應(yīng)了解到，藥品的開發(fā)是如何錯(cuò)綜 復(fù)雜而且充滿了挑戰(zhàn)。 盡管藥品已遍布全球，但藥品的銷售分布并 不均衡。這張幻燈片可以看到：每出售 100美元的藥品，其中大約有 85%集中在三個(gè)地區(qū)：美國、歐洲和日本。在發(fā)展中國家，拉丁美洲、亞洲和非洲，藥品的銷售只占全球藥品市場的 14%。因此，制藥公司的業(yè)務(wù)大部分集中在美國、歐洲和日本。 藥品研發(fā)的主要資金來源是私人企業(yè)。一些學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)參與開發(fā)，但真正的研發(fā)工作是通過醫(yī)藥公司來實(shí)施的。新藥的發(fā)明主要源于美國和英國的制藥公司。其次是瑞士、德國和日本。過去，日本生產(chǎn)的藥品多在國內(nèi)銷售，后來只有少數(shù)藥品進(jìn)入西方。但是， ICH確定了一項(xiàng)原則：允許來自不同人群的資料共享。我們 可以期待，將看到更多的來自日本的新藥。 藥品的研究與開發(fā)代價(jià)高昂。制藥公司總收益的 20%以上要用于藥品的研究。這一百分比高于其他類型的高科技公司，比如太空工業(yè)、電子工業(yè)。總的來說，后兩類工業(yè)用于研究的經(jīng)費(fèi)只占其銷售額的 4%。而制藥公司要花費(fèi) 20%以上。 為什么研究如此昂貴？ 1。 因?yàn)槊亢铣?10000個(gè)分子，只有一個(gè)能夠制成新藥進(jìn)入市場。 2。 因?yàn)檫@一過程需要 1215年的時(shí)間。 3。 因?yàn)轭A(yù)計(jì)花費(fèi)需要 35億美元。 4。 因?yàn)樾枰蠹s有 30005000個(gè)受試者參加上市前的研究。 總之，我們可以說： 藥品的開發(fā)需要充足的經(jīng)費(fèi)支持，它代價(jià)昂貴，耗時(shí)很長。 在下面的內(nèi)容中，我們將分析藥品開發(fā)的時(shí)期。 輝瑞 gcp培訓(xùn)資料： 6Phases of Drug Development(Part 2)中文 藥品開發(fā)的分期 （ 2） 這一部分我們將詳細(xì)講述藥品的開發(fā)。我們將藥品的開發(fā)分成三個(gè)階段：基礎(chǔ)研究階段、實(shí)驗(yàn)或動物研究階段、臨床研究階段。臨床研究階段還可進(jìn)一步分成 4段：第 I期至第 IV 期。 基礎(chǔ)研究中大量時(shí)間花費(fèi)在分子的合成和尋找。然而，更多的時(shí)間將投入到實(shí)驗(yàn)階段和人體的臨床藥理階段。需要特別指出：臨床藥理階段由 兩部分組成：治療探索期（ I期和 II期）和治療確證期（ III期和 IV期）。 在 I期試驗(yàn)中，我們需要觀察機(jī)體對新的分子是如何進(jìn)行處理的，這個(gè)過程又稱作藥代動力學(xué)研究。我們還要了解新的分子對機(jī)體所產(chǎn)生的作用，又稱為藥效動力學(xué)研究。此后，我們進(jìn)入第 II 期。在這期試驗(yàn)中，我們主要尋找一個(gè)合適的劑量，用它與安慰劑或與標(biāo)準(zhǔn)藥品進(jìn)行比較。第 III 期的研究將擴(kuò)展至另一些人群：老年病人、伴有其他疾病的病人和其他人群。在第 III期結(jié)束時(shí)，我們將綜合所有的信息，提交給每個(gè)國家的管理部門的以便獲得批準(zhǔn)。這個(gè)過程需要花費(fèi) 1至 2年的時(shí)間。當(dāng)藥品最終進(jìn)入市場后，開始第 IV 期試驗(yàn)。這期試驗(yàn)的主要目的是進(jìn)一步認(rèn)識新藥的有效性和安全性。第 IV 期是沒有時(shí)間限制的，但如果研究人員缺乏創(chuàng)造力，對產(chǎn)品缺少新知識，會使研究受限。 藥品研究，在實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)和臨床藥理學(xué)階段都要嚴(yán)格管理。目前， ICH有明確的指南，指出在臨床藥理階段和實(shí)驗(yàn)藥理階段如何評估藥品的安全性，指南也特別指出了如何評估一個(gè)新藥在臨床上的有效性。 藥品評估的新指南定期發(fā)布 ,并說明如何根據(jù)人體不同的發(fā)病機(jī)制設(shè)定相應(yīng)的新藥評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)也發(fā)布有關(guān)藥品質(zhì)量的指導(dǎo)說明。在 GMP 方面，也就是開發(fā)階段的后期，即 III 期即將結(jié)束時(shí)，我們已擁有了一個(gè)產(chǎn)品，或多或少地知道了它的有效性和安全性。在這個(gè)階段，我們也知道了如何大規(guī)模生產(chǎn)該藥品并在一定時(shí)間內(nèi)保證藥品的質(zhì)量。開發(fā)一個(gè)藥品所需要的時(shí)間在增加。過去是 8年開發(fā)一種藥品，現(xiàn)在大約需要 15年。這 15年中，有 6年的時(shí)間投入在實(shí)驗(yàn)藥理階段， 7年的時(shí)間投入在臨床藥理階段，有 2年甚至更長的時(shí)間是報(bào)批 期。 隨著越來越多的疾病被人類認(rèn)識，同時(shí)作為一個(gè)藥品其治療以外的價(jià)值也被更好的了解，臨床藥理學(xué)時(shí)期在延伸。因此，我們所面臨的挑戰(zhàn)是：如何在最短的 時(shí)間內(nèi)開發(fā)一個(gè)藥品，因?yàn)?，藥品的專利在?shí)驗(yàn)藥理研究的開始階段已經(jīng)生效。專利保護(hù)期持續(xù) 1820年。在此期間，沒有其他人被允許生產(chǎn)這種藥品。因此，藥品開發(fā)和管理當(dāng)局對藥品的批準(zhǔn)過程要快馬加鞭，以使產(chǎn)品在最短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)入市場。 讓我們仔細(xì)地看一看有關(guān)實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)的具體內(nèi)容。當(dāng)我們在實(shí)驗(yàn)階段評價(jià)一個(gè)藥品時(shí)，我們首先要了解藥品能否為生物所利用，在不同的種系中，是否可以通過不同的途徑被很好的攝取吸收。我們不僅要知道其藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)情況，而且要知道其實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)、急性毒性和慢性毒性作用以及潛在的致畸和致癌情 況。 所有這些信息都被收錄在一個(gè)叫做在研新藥（ IND）的文件中。這個(gè)文件提交給美國FDA和歐洲國家的管理部門，以獲得在人體中開始臨床研究的許可。 獲得正式批準(zhǔn)后，日本、美國、歐洲的制藥企業(yè)和管理部門之間就會加強(qiáng)有關(guān)新藥信息方面的溝通。 IND以后，甚至藥品的研究開發(fā)計(jì)劃被批準(zhǔn)以后，仍然繼續(xù)這種溝通。溝通的結(jié)果會反映在 III期的討論和計(jì)劃修改上， FDA 和歐洲管理部門就臨床研究計(jì)劃提出進(jìn)一步的建議，會成為該藥被批準(zhǔn)的一個(gè)條件。 在 III期工作完成時(shí)，我們已準(zhǔn)備好一套包括實(shí)驗(yàn)階段和臨床階段的研究資料 用以向管理部門提出新藥申請（ NDA,歐洲稱為 MAA）。這一程序大約需要 2年時(shí)間。一旦藥品獲得批準(zhǔn)，那些包括藥品的安全性和生產(chǎn)報(bào)告的信息就可以交流。新的適應(yīng)癥會被提交，醫(yī)學(xué)界會對這些新信息高度關(guān)注?？傊?，在一個(gè)新產(chǎn)品的生命周期中，制藥企業(yè)和管理部門之間總會存在一種持續(xù)的互動。 我們在這張幻燈片中看到一個(gè)倒漏斗樣的圖表。它代表了藥品的開發(fā)過程。 10,000分子合成之后，只有一個(gè)最終經(jīng)歷 1215 年的時(shí)間進(jìn)入市場。 10,000 合成分子中，只有 1000 個(gè)進(jìn)入實(shí)驗(yàn)藥理階段，當(dāng)中有 10個(gè)進(jìn)入 I期。 I 期 是首次在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)研究。 30%合成的分子在 I 期被淘汰，只有 7個(gè)進(jìn)入 II期。三年后，這些中的 2個(gè)分子將進(jìn)入 III期。只有一個(gè)最終被管理部門批準(zhǔn)。它證實(shí)了藥品開發(fā)是如此精制、復(fù)雜且耗資高昂。這張幻燈片顯示了藥物在實(shí)驗(yàn)藥理階段是如何被淘汰的，同時(shí)也顯示了候選藥品在 II期和 III期階段因?yàn)闊o法充分展示其附加價(jià)值而如何被淘汰。 讓我們再仔細(xì)地看一看每一個(gè)時(shí)期。 I期是藥品在人體內(nèi)的第一次試驗(yàn)。藥物試驗(yàn)通常在健康的志愿者中進(jìn)行。這些健康志愿者來自與研究單位有關(guān)的醫(yī)學(xué)學(xué)生、藥學(xué)院學(xué)生、生物學(xué)學(xué)生 或此領(lǐng)域以外的健康人。這些臨床研究在經(jīng)選擇的臨床藥理研究單位實(shí)施，這些單位分布于世界不同地區(qū)。主要目的是探尋藥品的安全性。也就是說，藥物對機(jī)體以及機(jī)體對藥物的作用在安全性上的影響，也就是藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)。正如前面所提到的， 30%的藥物進(jìn)入 I 期后淘汰 ,是因?yàn)樗鼈兓蛘哂猩锢没驍z取方面的缺陷，或者因?yàn)樗鼈兊哪褪苄暂^差。 有了 I期的結(jié)果，研究準(zhǔn)備進(jìn)入 II期，也被稱為治療探索期。 II 期時(shí)我們?nèi)プC實(shí)用來治療特定疾病的藥物的有效性。我們也可以與作用肯定的標(biāo)準(zhǔn)藥物組或安慰劑組進(jìn)行比較，觀察疾病的反應(yīng)情況。我們已 經(jīng)認(rèn)識到，許多情況下安慰劑效應(yīng)很強(qiáng)。比如疼痛就有很高的安慰劑效應(yīng)，抑郁也有較高的安慰劑效應(yīng)。這些疾病以及其他類似疾病，需要安慰劑對照研究，以確定新藥相對于安慰劑的療效和相對于現(xiàn)有治療的價(jià)值。 II 期研究可使我們觀察到短期的安全性和劑量范圍。這正是需要臨床研究者才智的地方。實(shí)際上，臨床藥理學(xué)家要用約 300500名相對較小的病人群決定一個(gè)藥物在其最佳劑量范圍內(nèi)的安全性。 請記住，我們需要將足夠的臨床評判指標(biāo)和合格的研究人員結(jié)合起來，才能確定一個(gè)合 理的治療劑量。因?yàn)樾┝康乃幤返投拘缘珶o效。另 一方面，強(qiáng)有效的劑量會產(chǎn)生高的毒性。因此，要在有效性和安全性方面找到一個(gè)適度的平衡點(diǎn)。從 I期和 II期研究中得到的這些平衡參數(shù)將被提交到管理管理部門以設(shè)計(jì)第 III期研究。 當(dāng)我們討論 III期研究時(shí)，我們必將涉及到全球開發(fā)的主題。世界許多地區(qū)參與藥品開發(fā)。藥品的開發(fā)需要加速進(jìn)行并且投資巨大。這個(gè)階段又被稱為治療確證階段。它是由大規(guī)模臨床試驗(yàn)組成，與已確立療效的藥物相對照，這些臨床試驗(yàn)被用來證明新藥的有效性和安全性。為此，數(shù)千名的受試者將參加研究，包括不同的人群，比如已服用其他藥物的合并有其他疾病的人，由 此我們可以了解到藥物的相互作用。這些研究通常是對照研究，對照組選用安慰劑或?qū)@種疾病有確定療效的通用治療藥物。 III 期試驗(yàn)使我們能夠很好的了解當(dāng)藥品用于大規(guī)模人群時(shí)的作用效果。研究報(bào)告最終將提交給管理部門，如果被批準(zhǔn)，下一期的研究，即 IV 期研究可開始。 IV 期沒有預(yù)設(shè)的終點(diǎn)。新藥研究僅應(yīng)該終止于我們不再需要尋找其有關(guān)的新信息，或者研究人員缺乏創(chuàng)新能力。從根本上講， IV 期試驗(yàn)是要將所研究的藥品與同類型的其他藥品加以區(qū)別。研究還比較藥物的有效性并證明該藥在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的益處。 IV 期研究永無止境，你可以 成為活躍的 IV 期階段的研究者，只要你認(rèn)為藥品上市后需要繼續(xù)了解其有效性和安全性以及其附加價(jià)值的詳細(xì)情況。 我們已經(jīng)回顧了藥品的開發(fā)。在下一節(jié)，我們將分析有關(guān)藥品開發(fā)中安全性的不同方面。 輝瑞 gcp培訓(xùn)資料： 6Phases of Drug Development(Part 3)中文 藥品開發(fā)的分期 (3) 我們下一步詳細(xì)討論有關(guān)安全性方面的問題，包括在藥品開發(fā)整個(gè)過程中的安全性評價(jià)和上市后的安全性評價(jià)。 治療用藥物有益但也有一定風(fēng)險(xiǎn)，即使用這些藥物有發(fā)生不良事件的危險(xiǎn)，因此，在藥物的開發(fā)過程中評 價(jià)其療效和安全性是極其關(guān)鍵的，療效與安全性應(yīng)分別評價(jià)。 制藥公司和管理部門不斷的互動，在將藥品應(yīng)用于整體人群時(shí)觀察不良反應(yīng)的發(fā)生以確定其安全性。雖然難以置信，但目前還沒有在藥品上市后評價(jià)藥品安全性的標(biāo)準(zhǔn)，這意味著制藥公司和管理機(jī)構(gòu)、醫(yī)學(xué)界和不同國家的研究人員必須保持合作的精神，在藥品上市后共同努力，不斷認(rèn)識藥品的特性。 這樣做的原因何在？從 I期到 III期試驗(yàn)入選的病例數(shù)仍相對較少，只有大約 5000名受試者參加了這些短期的對照臨床試驗(yàn)，且他們是根據(jù)嚴(yán)格的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇的病人。有些人群根本就未被研究 ，例如兒童、妊娠婦女和老年人。一些病人在使用其他藥物治療的或已患其他疾病 ,他們接受的新藥其劑量實(shí)際上可能高于或低于人群的推薦劑量或尚未被研究過。這可能會導(dǎo)致不良反應(yīng)，而在臨床研究階段未被發(fā)現(xiàn)，如果其發(fā)生的機(jī)率為 1/5000 或1/10000。這方面的研究稱為上市后監(jiān)測。 上市后監(jiān)測的目的是發(fā)現(xiàn)和確立不良事件，并確定其誘發(fā)因素，從而評價(jià)在實(shí)際臨床使用中新藥的危險(xiǎn)性和安全性狀況。除了評價(jià)療效外，也可以發(fā)現(xiàn)藥物的新的治療作用，上市后監(jiān)測是 IV 期中的一部分，也是臨床研究全過程中的一部分。 我們現(xiàn)在看一下與一種 藥物有關(guān)的不同類型的不良事件，有 A、 B和 C三類。 A類不良事件是最常見的。如果發(fā)生率超過 1%，則為常見的不良事件，通常不良事件與劑量有關(guān)，與藥物的作用方式或藥理學(xué)機(jī)制有關(guān)，且是時(shí)間相關(guān)的。暫停使用藥物時(shí)副作用消失，再用藥后副作用又再次出現(xiàn)。 A類不良事件常見通常出現(xiàn)于臨床研究時(shí)期。 B類不良事件較少見，發(fā)生率少于 1/1000。在這些病例中未確定其誘發(fā)因素。通常的機(jī)制是由于過敏，免疫因素或異質(zhì)性，可能與使用藥物的時(shí)間長短有關(guān)，雖然有時(shí)也不一定如 此。因此 B類不良事件更難診斷和認(rèn)識。 C類不良事件是 一種新的類型，其特點(diǎn)是與藥物有關(guān)的某種病患發(fā)生率增加。例如，在兒童服用阿司匹林控制皰疹感染時(shí)，出現(xiàn)了腦病和肝功能衰竭的增加，另外一個(gè)例子是在使用緩解鼻塞藥物的年輕女性中腦卒中的增加或服用降低食欲藥物時(shí)心臟瓣膜病的發(fā)生率增加。 這些不良反應(yīng)發(fā)生在長期用藥的離散人群中，其原因不明。目前尚未明確藥物在不良事件的發(fā)生中的作用，可能很小但仍存在。 C類不良事件的研究最少，對其了解最少，但其頻繁出現(xiàn)是叫停用藥的原因，這類不良事件甚至可以導(dǎo)致藥品撤出市場。 我們?nèi)绾伟l(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)呢？ A類不良事件非常 容易檢出，因其在臨床研究階段或其后的研究中出現(xiàn)，在某些歐洲國家要求的上市后監(jiān)測研究中也可檢出。我們可以通過自主發(fā)表的醫(yī)學(xué)報(bào)告或提供給管理機(jī)構(gòu)或制藥公司的報(bào)告了解它們。對藥物作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究也可發(fā)現(xiàn)和確定不良反應(yīng)，因?yàn)樗鼈冎g有相關(guān)性。 檢出 B類不良事件相對復(fù)雜一些，常通過自發(fā)報(bào)告發(fā)現(xiàn)，或通過處方 /事件監(jiān)測 (PEM) 分析或病例對照研究或?qū)ξ鞣絿覔碛械乃幬飻?shù)據(jù)庫進(jìn)行分析而獲得。 C類不良事件較少見，更難以檢出，在病例對照或隊(duì)列研究中可以發(fā)現(xiàn)。通過分析比較接受該藥和未接受該藥的人群的大型數(shù) 據(jù)