【正文】 藥品的研究與開發(fā)代價高昂。 因為這一過程需要 1215年的時間。我們將藥品的開發(fā)分成三個階段：基礎(chǔ)研究階段、實驗或動物研究階段、臨床研究階段。在這期試驗中，我們主要尋找一個合適的劑量，用它與安慰劑或與標(biāo)準(zhǔn)藥品進(jìn)行比較。目前， ICH有明確的指南，指出在臨床藥理階段和實驗藥理階段如何評估藥品的安全性，指南也特別指出了如何評估一個新藥在臨床上的有效性。 隨著越來越多的疾病被人類認(rèn)識，同時作為一個藥品其治療以外的價值也被更好的了解，臨床藥理學(xué)時期在延伸。 所有這些信息都被收錄在一個叫做在研新藥（ IND）的文件中。新的適應(yīng)癥會被提交，醫(yī)學(xué)界會對這些新信息高度關(guān)注。三年后，這些中的 2個分子將進(jìn)入 III期。這些臨床研究在經(jīng)選擇的臨床藥理研究單位實施，這些單位分布于世界不同地區(qū)。比如疼痛就有很高的安慰劑效應(yīng)，抑郁也有較高的安慰劑效應(yīng)。因此，要在有效性和安全性方面找到一個適度的平衡點。這些研究通常是對照研究，對照組選用安慰劑或?qū)@種疾病有確定療效的通用治療藥物。 我們已經(jīng)回顧了藥品的開發(fā)。一些病人在使用其他藥物治療的或已患其他疾病 ,他們接受的新藥其劑量實際上可能高于或低于人群的推薦劑量或尚未被研究過。暫停使用藥物時副作用消失，再用藥后副作用又再次出現(xiàn)。 這些不良反應(yīng)發(fā)生在長期用藥的離散人群中，其原因不明。通過分析比較接受該藥和未接受該藥的人群的大型數(shù) 據(jù)庫。 C類不良事件的研究最少，對其了解最少，但其頻繁出現(xiàn)是叫停用藥的原因，這類不良事件甚至可以導(dǎo)致藥品撤出市場。 B類不良事件較少見，發(fā)生率少于 1/1000。這方面的研究稱為上市后監(jiān)測。 輝瑞 gcp培訓(xùn)資料： 6Phases of Drug Development(Part 3)中文 藥品開發(fā)的分期 (3) 我們下一步詳細(xì)討論有關(guān)安全性方面的問題，包括在藥品開發(fā)整個過程中的安全性評價和上市后的安全性評價。研究報告最終將提交給管理部門，如果被批準(zhǔn)，下一期的研究，即 IV 期研究可開始。 當(dāng)我們討論 III期研究時，我們必將涉及到全球開發(fā)的主題。 II 期研究可使我們觀察到短期的安全性和劑量范圍。也就是說，藥物對機(jī)體以及機(jī)體對藥物的作用在安全性上的影響，也就是藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)。它證實了藥品開發(fā)是如此精制、復(fù)雜且耗資高昂。 我們在這張幻燈片中看到一個倒漏斗樣的圖表。 獲得正式批準(zhǔn)后，日本、美國、歐洲的制藥企業(yè)和管理部門之間就會加強(qiáng)有關(guān)新藥信息方面的溝通。專利保護(hù)期持續(xù) 1820年。同時也發(fā)布有關(guān)藥品質(zhì)量的指導(dǎo)說明。在第 III期結(jié)束時，我們將綜合所有的信息，提交給每個國家的管理部門的以便獲得批準(zhǔn)。 基礎(chǔ)研究中大量時間花費在分子的合成和尋找。 因為預(yù)計花費需要 35億美元。這一百分比高于其他類型的高科技公司，比如太空工業(yè)、電子工業(yè)。一些學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)參與開發(fā)，但真正的研發(fā)工作是通過醫(yī)藥公司來實施的。由于藥品制造有嚴(yán)格的規(guī)章，它的經(jīng)濟(jì)價值的體現(xiàn)是必須的，但醫(yī)生和公眾對此缺乏認(rèn)識。在未來的 50 年內(nèi)，人類將成功地攻破那些曾經(jīng)被認(rèn)為無法或不能治愈的疾病。在21世紀(jì)，人類的壽命已比原來提高了一倍，在一些歐洲國家現(xiàn)已達(dá)到 75歲左右甚至 80 歲。 過去，這是一個被動的過程。它不僅必須證實藥物的有效性和安全性，其結(jié)果還可以為疾病的治療提供其他價值。 輝瑞 gcp培訓(xùn)資料： 6Phases of Drug Development(Part 1)中文 第六講 藥品開發(fā)的分期 Dr,Honorio Silva 大家好，歡迎大家。 在這一節(jié)中，我們已經(jīng)回顧了知情同意的基本內(nèi)容。受試者應(yīng)理解并同意，研究中收集的其資料將轉(zhuǎn)化為試驗分析的一部分，但其本人不會被單獨指認(rèn)；即使受試者退出試驗，他或她的資料仍將被使用。 應(yīng)明確說明發(fā)生傷害事件時可以獲得的賠償。這不意味著知情同意的觀念是不必要的。 在緊急條件下，當(dāng)受試者不可能預(yù)先同意時，應(yīng)征得可接受的合法代表 (如在場 ) 的同意。必須提供給受試者知情同意書的副本。單獨進(jìn)行的知情同意過程必須保證被詢問的個體充分理解正在進(jìn)行的事情。它要求受試者清楚了解風(fēng)險、其他的治療選擇、可能的獲益、個人的義務(wù)以及該研究是屬 “研究性質(zhì)的 ”。過程和文件一樣，甚至更加重要，但這兩個基本條件均應(yīng)具備。 輝瑞 gcp培訓(xùn)資料： 5Informed Consent(Part 1)中文 第五講 知情同意 Dr,Robert Rubin 我叫 Robert Rubin。對兒童或其他弱勢群體的研究仍是個問題，在某些國家可能尤為如此，而且可能與某一特定的倫理委員會的觀點有關(guān)，也代表了該委員會所在的研究機(jī)構(gòu)的倫理學(xué)立場。這有助于倫理委員會的評審，并加快商議過程。如果倫理委員會決定否決一項研究，需要以書面形式向研究者通報做出這一決定的原因，并給予研究者回應(yīng)的機(jī)會，使他們本人或以書面形式能進(jìn)一步提供資料，以便倫理 委員會重新考慮目前的決定。他們對該機(jī)構(gòu)臨床研究的所有相關(guān)活動進(jìn)行評價，有批準(zhǔn)、要求修改（以獲得批準(zhǔn)）或否決的權(quán)力。對此，我們將進(jìn)一步進(jìn)行討論。 倫理委員會里應(yīng)有科學(xué)專家以便恰當(dāng)?shù)卦u價臨床試驗中常 見的研究活動涉及的范圍，應(yīng)由當(dāng)?shù)夭煌詣e，不同種族和不同文化背景的成員組成。研究者有責(zé)任發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并向倫理委員會和申辦者報告，在某些情況下直接向管理機(jī)構(gòu)報告。 倫理委員會也說明了研究者的義務(wù)。知情同意不僅只是一張紙上的簽名，我們以后將在其他講座中討論這一點。還是風(fēng)險 /效益比的概念：如果風(fēng)險低，獲益會更大。每一項試驗均應(yīng)仔細(xì)比較給受試者帶來的預(yù)期風(fēng)險和獲益。如果危害大于獲益，應(yīng)中止試驗。這意味著并不是每一個研究設(shè)想都適合進(jìn)行人體試驗，我們需要深入分析其科學(xué)基礎(chǔ)，要在開始設(shè)計可能給人類帶來潛在風(fēng)險的臨床試驗前就確定這個設(shè)想是有科學(xué)依據(jù)的。 輝瑞 gcp培訓(xùn)資料： 4The Institutional Review Board and The Ethics Committee(Part 1)中文 第四講 機(jī)構(gòu)審查委員會 /倫理委員會 Dr,Alan Moses 我是 Alan Moses 博士，是 Joslin 糖尿病中心的首席醫(yī)生和資深副院長，輝瑞 GCP 培訓(xùn)項目的參與者。 第十二項原則：臨床試驗用藥品的制備、處置和保存應(yīng)與適用的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)相符合。 第七項原則：為受試對象提供醫(yī)療服務(wù)及為其作出醫(yī)療決策總是有資格的醫(yī)師或牙醫(yī)的責(zé)任。 第二項原則是，在進(jìn)行臨床試驗以前，需權(quán)衡可預(yù)見的危險和不便與給受試者和社會可能帶來的益處。研究者手冊的擁有者一般是申辦者。術(shù)語表是 ICH GCP指導(dǎo)原則的相當(dāng)重要的部分，因為在臨床試驗的實施過程中，歷史 上第一次為研究者、申辦者和倫理委員會制訂出了通用的共同語言。第一稿在 1990年的 ICH上提及，被稱為 Step 1。 輝瑞 gcp培訓(xùn)資料： 3Overview of the ICH GCP Guideline中文 第三講 ICH GCP指導(dǎo)原則概述 Ms,Noemi Rosa 大家好！我是輝瑞公司的 Noemi Rosa，我講課的題目是國際協(xié)調(diào)會議藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范之概述，在講解中將其簡稱為 ICH GCP。 這其中有兩個很好的例子，即阿司匹林和青霉素。 ICH確立了兩個主題，第一，是使在全球無論何地進(jìn)行的臨床研究都遵守同樣的規(guī)則成為可能， 第二， ICH GCP 涵蓋了我們在研究中應(yīng)關(guān)注的三個主要問題， ， 2.試驗的科學(xué)性， 。 1974 年，美國國會任命了一個國家委員會，以審核臨床研究的 基本原則和倫理問題，這個委員會運作了 4年，提出了一份名為 Belmont的報告?；加兄橇Πl(fā)育遲緩的兒童被接種了肝炎病毒以觀察疾病的進(jìn)程和發(fā)現(xiàn)何種方法可以保護(hù)人們免患疾病。宣言還引入了研究者應(yīng)對受試者的醫(yī)療照顧負(fù)責(zé)的觀念。原因很簡單，由于官僚主義的拖拉在美國該藥尚未完成審批過程，但是在歐洲已獲批準(zhǔn)，主要是在德國，加拿大和拉丁美洲，而所有這些病例都是在上述地區(qū)發(fā)生的。開始科學(xué)界 認(rèn)為我們正面對一種新的疾病，許多科學(xué)家努力工作，力圖發(fā)現(xiàn)病因。他們聲稱他們是以科學(xué)的名義進(jìn)行實驗的。他們的一些實驗包括了減壓或誘導(dǎo)低溫研究。 在此若干年后，在人類研究歷史上發(fā)生了最具悲劇性的一幕。由此導(dǎo)致國會通過 “完全食品與藥物法 ”并成立食品與藥品管理局 (FDA)。在美國，藥品在一個個城市的藥品展示會上銷售。我的問題包括： *試驗所依據(jù)的假設(shè)合理嗎？ *以往的體外研究結(jié)果支持該假設(shè)嗎？ *人 體的藥動學(xué)和藥效學(xué)間的關(guān)系已確立了嗎？ 這可以被解釋為： o 我們知道正確的給藥劑量和正確的用藥間隔嗎？ o 對試驗涉及的疾病，已知的治療、即標(biāo)準(zhǔn)的治療是什么？治療效果如何？ o 試驗設(shè)計是否合理，能否確定療效，？ o 試驗入選標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定是否明確？ 可以說臨床研究中成功的秘密在于在入選患者前你如何對入選對象進(jìn)行甄別？在給予治療干預(yù)后你如何進(jìn)行的測量？是否有合適的主要終點和次要終點？樣本量是否充分？是否有統(tǒng)計分析的計劃？是否成立了數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會，從而可以在不導(dǎo)致研究偏倚的條件下盡快地知道試驗是否可 以繼續(xù)進(jìn)行？ 以上簡短的概述中，我們講了幾個方面的內(nèi)容，小結(jié)如下，我想說的是，我們已重新認(rèn)識到臨床研究在將科學(xué)進(jìn)步轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)療進(jìn)步上的重要性。 我們現(xiàn)在越來越多地尋找新的預(yù)示指標(biāo)，一方面可以將 患者分層，從而可以評價新的治療方法，另一方面這些指標(biāo)做為替代終點，使我們不必一直隨訪病人至疾病終末。疾病處理的一個亞類是臨床試驗：從 1期到 4期，我們以后還要詳細(xì)討論，這是藥品從開發(fā)到上市的過程。現(xiàn)在需要的是基礎(chǔ)研究科學(xué)家和醫(yī)生間的交流對話，反復(fù)交流信息。我們可以對采用了新技術(shù)的臨床研究的數(shù)據(jù)做大規(guī)模的綜合。在 1948年，這個領(lǐng)域發(fā)生了一個里程碑式的事件。最后，我們希望該課程不僅為臨床研究者，也為正在接受培訓(xùn)的醫(yī)生和醫(yī)學(xué)生的醫(yī)學(xué)教育作出貢獻(xiàn)。 輝瑞 gcp培訓(xùn)資料： 1Clinical ResearchAn Overview中文 目錄 第一講 臨床研究：概述 ............................................................................................................... 2 第二講 相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程 （ 1） ....................................................................................... 3 相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程 (2) ................................................................................................ 5 第三講 ICH GCP指導(dǎo)原則概述 .................................................................................................... 6 第四講 機(jī)構(gòu)審查委員會 /倫理委員會 （ 1） .................................................................................. 8 機(jī)構(gòu)審查委員會 /倫理委員會（ 2） ........................................................................................ 9 第五講 知情同意 （ 1） ................................................................................................................. 11 知情同意 (2) .......................................................................................................................... 11 知情同意 (3) .......................................................................................................................... 12 第六講 藥品開發(fā)的分期 （ 1） ..................................................................................................... 13 藥品開發(fā)的分期 （ 2） ......................................................................................................... 14 藥品開發(fā)的分期 (3) .....................................................