【正文】 C H3NHNOO HO OSNC H3NHNOO HO OSNC H3NHNOO HO OO HSNC H3O ONNOSNC H3O HOO HO OSNC H3OO OSN HO OO吡 羅 昔 康 人 體 內(nèi) 主 要 代 謝 物狗 中 主 要 代 謝 物 少 量H OSN N aOOO+ C lO C H 3OD M FSNOOOO C H 3OC 2 H 5 O N aSN HO HO OOOC H 3SNO HO OOOC H 3C H 3 二 甲 苯N N H 2SNC H 3NHNOO HO O( C H 3 ) 2 S O 4N a O H吡羅昔康的合成 構(gòu)效關(guān)系 ?R1為甲基時，活性最強 ?而 R則可以是芳核或芳雜環(huán) SNO HR 1NROOOo x i c a m s同類藥物 舒 多 昔 康s u d o x i c a m依 索 昔 康i s o x i c a m噻 吩 昔 康t e n o x i c a m美 洛 昔 康m e l o x i c a mHSNO HNO NSO ONHSNO H O NSO OHSNO HNO ONO OHSNO HNO NSO O環(huán)系電子等排體的應(yīng)用 代表藥物有吡羅昔康 (Piroxicam )、舒多昔康 (Sudoxicam )、美洛昔康（ Meloxicam）、噻吩昔康（ Tenoxicam）和伊索昔康（Isoxicam），均為抗炎鎮(zhèn)痛效果強、毒性小的長效藥物。美洛昔康對環(huán)氧合酶 2（ COX2）的選擇性較高，因而致潰瘍的副作用小。安吡昔康（ Ampiroxicam）是吡羅昔康的前體藥物，口服后在胃腸道中轉(zhuǎn)化為吡羅昔康產(chǎn)生作用，其副作用比原藥低。這類藥物的半衰期都比較長，吡羅昔康可達 36~45h。 選擇性 COX2抑制劑 ?吡唑酮類 ?鄰氨基苯甲酸類 ?? ?吲哚乙酸類 ?? ?芳基烷酸類 ?1， 2苯并噻嗪類 ?選擇性 COX2抑制劑 共同的副作用： 胃腸道反應(yīng) 選擇性 COX2抑制劑 ?前列腺素 是產(chǎn)生炎癥的介質(zhì)，當細胞膜受到損傷時，便可釋放 prostaglandins。 ?體內(nèi)的花生四烯酸（ AA）經(jīng)環(huán)氧化酶（ COX）的作用轉(zhuǎn)化為 prostaglandins。 ?非甾體抗炎藥的作用機制主要是 抑制 COX，減少了 prostaglandins的合成，從而起到了抗炎的作用。 ?近年來發(fā)現(xiàn)， COX至少有兩種異構(gòu)體存在，即COX1和 COX2 ?經(jīng)典的非甾體抗炎藥的抗炎作用是 抑制了COX2，不良反應(yīng)則是抑制了 COX1 花生四烯酸的代謝途徑 磷 脂 （ 細 胞 膜 ）磷 脂 酶花 生 四 烯 酸 ( A A ) 白 三 烯脂 氧 酶環(huán) 氧 化 酶C O X 1C O X 2前 列 腺 素 G2( P G G2)P G H2P G I2P G D2P G E2P G F2α血 栓 素 A2( T X A2)作 用 位 點作 用 位 點加 劇 炎 癥 反 應(yīng)促 進 血 小 板 聚 集 ，形 成 血 栓導(dǎo) 致 發(fā) 熱 ，及 痛 覺 敏 感COX1和 COX2 ? COX1和 COX2是一種結(jié)合在細胞膜上的血紅糖蛋白，分子量在 71ku左右。 都能將花生四烯酸氧化成 PGG2，并轉(zhuǎn)化為 PGH2， ? COX1和 COX2屬于 不同的基因表達 。 ? COX1：基礎(chǔ)性 COX2：誘導(dǎo)性的 ? COX1在正常 靜態(tài)條件下 就存在與胃腸道、腎臟和血栓烷 A2合成的促進，有 保護胃腸道粘膜、調(diào)節(jié)腎臟血流和促進血小板聚集 等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定作用。 ? COX2在正常組織細胞內(nèi)的活性極低，只有受到外來刺激時，才在某些細胞因子、有絲分裂物質(zhì)和內(nèi)毒素等的 誘導(dǎo)下 ，在巨嗜細胞、滑膜細胞、內(nèi)皮細胞和其它某些細胞中大量 產(chǎn)生 。 ? COX2通過對 PG合成的促進作用，介導(dǎo)疼痛、炎癥和發(fā)熱等反應(yīng) 環(huán)氧化酶 1（ COX1） 組成酶，功能是合成 PG來調(diào)節(jié)細胞的正常生理活性，對消化道粘膜起保護作用。 環(huán)氧化酶 2（ COX2） 誘導(dǎo)酶，在炎癥部位能被誘導(dǎo)，使其水平急劇升高，從而引起炎癥組織中 PGE2，PGI2和 PGE1的含量增加，產(chǎn)生紅腫、水腫、痛覺過敏和發(fā)熱。 環(huán)氧化酶 選擇性 COX2抑制劑 ?非甾體抗炎藥物作用的靶點為 COX抑制劑，傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥是通過抑制存在包括在 胃腸道和腎臟 等部位的 COX異構(gòu)酶減少生理上的前列腺素的形成來產(chǎn)生其生物活性。 ?不可避免產(chǎn)生對胃腸道和腎臟的毒性。 ?根據(jù) COX酶的特征運用現(xiàn)代藥物設(shè)計的方法設(shè)計出 選擇性 COX2抑制劑。 ? 1 2 0 位 精 氨 酸亞 鐵 紅 素1 2 0 位 精 氨 酸憎 水 區(qū) 域 憎 水 區(qū) 域袋 狀 親 水 區(qū)3 8 5 位 酪 氨 酸C O X 1C O X 2+ +3 8 5 位 酪 氨 酸PGG2和 PGH2 合成部位 側(cè)袋 ? COX2的通道 開口 要比 COX1稍寬 一些 ， 且 有側(cè)袋 ?非特異性的 COX抑制劑 一般分子略小 ， 易于通過COX1和 COX2的開口進入通道 ， 競爭性地阻礙正常底物花生四烯酸的進入 ， 使酶無從發(fā)揮催化作用 ?特異性抑制劑 由于帶有一個剛性側(cè)鏈 ， 且整個分子較大 ， 難以進入開口較小的 COX1通道 ， 但此類帶有特性基團的側(cè)鏈還能深入 523位纈氨酸旁的側(cè)袋內(nèi) ， 在此間里共價鍵結(jié)合 ， 故而仍能對 COX2產(chǎn)生抑制作用 。 ? COX2特異性抑制劑的結(jié)構(gòu)特點 ：大多帶有一個含苯環(huán)等的剛性結(jié)構(gòu) ， 以磺酰胺或磺?；鶠閭?cè)鏈的末端 1 2 0 位 精 氨 酸3 8 5 位 酪 氨 酸1 2 0 位 精 氨 酸3 8 5 位 酪 氨 酸C O X 1C O X 2+ +++磺 酰 胺 側(cè) 鏈 的 氮 與5 1 3 位 精 氨 酸 和 9 0位 組 氨 酸 形 成 氫 鍵側(cè)袋 塞來昔布與 COX1和 COX2的作用 塞來昔布 celecoxib ? 4[5(4甲基苯基 )3三氟甲基 ]1H吡咯 1基 ]苯磺酰胺 ? (4[5(4[5(4methylphenyl)3(trifluoromethyl)1Hpyrazol1yl]benzenesulfonamide) NNFFFSH 2 NO O代謝產(chǎn)物 NNFFFSH 2 NO OO HONNFFFSH 2 NO OO HNNFFFSH 2 NO OO G l u臨床及副作用 ?用于治療急性或慢性期骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征 ?近來發(fā)現(xiàn)昔布類藥物會 影響心血管功能 ，一些已經(jīng)上市的藥物被撤銷或被要求修改說明書 合成 NNFFFSH2NO OO+FFFO ON a O C H3C H3O HOFFFH ON H 2SH 2 NO ON H 2 . H C lE t O H構(gòu)效關(guān)系 ?兩個苯核 重要，特別是在苯核的 4位以磺酰胺基或甲磺酰基取代活性最強 ?另一個苯核的 對位 應(yīng)有取代基如甲基、甲氧基、氯、溴、氟。但以氟取代物活性最強 ?五元環(huán) 可以為噻吩、噻唑、吡咯、咪唑、 噁 唑酮、環(huán)戊烯等，當在五元環(huán)上存在與其共平面的取代基時，活性較強，尤其是三氟甲基 NNFFFSH 2 NO O與 5 2 3 位 的 纈 氨 酸 結(jié) 合 4 位 以 氟 取 代 最 佳此 部 分 變 化 最 大 ， 多 數(shù) 為 五元 環(huán) ， 以 平 面 結(jié) 構(gòu) 為 多 ， 且在 環(huán) 上 連 有 一 吸 電 基 團思考題 ?在本章所介紹的各類非甾體抗炎藥 在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有何區(qū)別與聯(lián)系，它們分別是通過何種途徑發(fā)現(xiàn)的？