【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ?與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽 ?再與 b萘酚偶合生成橙色沉淀 HNNHO H+N H 2N H 2H ONHN H 2H ONNOOO HOOO HO H+體內(nèi)代謝 羥 布 宗o x y p h e n b u t a z o n e? 羥 基 保 泰 松? h y d r o p h e n y l b u t a z o n e保 泰 松p h e n y l b u t a z o n eNNOONNOOO HNNOOO G l uNNOOO HNNOOO HO HNNOOO? 酮 保 泰 松? k e t o p h e n y l b u t a z o n eNNOOO HG l uNNOOG l u臨床應(yīng)用 ? 5吡唑酮類藥物 具有較明顯的解熱，鎮(zhèn)痛和一定的抗炎作用，曾是臨床上用于高熱、鎮(zhèn)痛的較常用藥物。 ?由于該類藥物有的可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等 毒副作用 ，例如安替比林、氨基比林已被淘汰。 ?臨床上仍在使用的藥物主要是 安乃近 解熱鎮(zhèn)痛 作用迅速而強(qiáng)大 易溶于水， 可制成注射液 ，對(duì)頑固性發(fā)熱有效 但仍可引起粒細(xì)胞缺乏癥 ,需 慎用 。 構(gòu)效關(guān)系 吡 咯 、 異 噁 唑 環(huán) 替 代 吡 唑 環(huán) 有 活 性環(huán) 戊 烷 、 環(huán) 戊 烯 烷 無 活 性1234 5NNOOO H 活 性 增 加 , C H 3 , N H 2 也 有 活 性H , 活 性 增 加 , C H 3 取 代 活 性 消 失丙 基 、 烯 丙 基 也 有 抗炎 作 用 , ? 羥 基 正 丁 基無 活 性 , ? 酮 基 正 丁 基活 性 增 加 C l ,重點(diǎn)學(xué)習(xí)藥物 ?吡唑酮類 羥布宗 ?? ?鄰氨基苯甲酸類 甲芬那酸 ?吲哚乙酸類 吲哚美辛 ?? ?芳基烷酸類 布洛芬 ?? ? 1， 2苯并噻唑類 吡羅昔康 ? 選擇性 COX2抑制劑 塞來昔布 甲芬那酸 鄰氨基苯甲酸類 ?N[(2,3二甲基苯基 )氨基 ]苯甲酸 ?(2[(2,3dimethylphenyl)amino] benzoic acid) O O HHN發(fā)現(xiàn) ?采用 生物電子等排原理 設(shè)計(jì) ?以氮原子取代 Salicylic acid中氧原子的衍生物 ?較 Salicylic acid類藥物并無明顯的優(yōu)點(diǎn) H O OO OO O HHN結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ?苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面 ?由于位阻 ?可能更適合于抗炎藥物作用靶點(diǎn)的要求 O O HHNN HRR ROO HX此類藥物又稱為滅酸類藥物。鄰氨基苯甲酸類衍生物都具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該類藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細(xì)胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、嗜睡等 構(gòu)效關(guān)系研究表明：在不聯(lián)羧基的那一個(gè)苯環(huán)（ N芳核）上的 2， 3，6位上有取代基的化合物具有較好的活性，其中以 2， 3位取代的活性較高。由于鄰位取代基 R1的存在，使 N芳核離開鄰氨基苯甲酸的平面。因此，該類藥物兩個(gè)疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的結(jié)構(gòu)中由于位阻關(guān)系使苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不能共平面，這種非共平面的結(jié)構(gòu)可能更適合于抗炎受體。 體內(nèi)代謝 同類藥物 ? N芳基鄰氨基苯甲酸 類衍生物，均具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，也稱為 滅酸類藥物。 ?副作用 較多，主要是胃腸道障礙如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細(xì)胞缺乏癥 ?臨床上已漸少用。 OO HN HC lC lOO HN HFFFOO HN HC l甲 氯 芬 那 酸m e c l o f e n a m i c a c i d氟 芬 那 酸f l u f e n a m i c a c i d氯 芬 那 酸c h l o f e n a m i c a c i d構(gòu)效關(guān)系 O O HHN?氮原子若以 O， S，CH2， SO2，NCH3或 COCH3臵換，活性降低 若將氨基移到羧基的對(duì)位或間位，與Salicylic Acid結(jié)構(gòu)相似性降低，活性消失。 吲哚美辛 吲哚乙酸類 ? 2甲基 1(4氯苯甲?；?)5甲氧基 1H吲哚 3乙酸 ? (1(4chlorobenzoyl)5methoxy2methyl1Hindole3acetic acid) NOO HOOC l發(fā)現(xiàn) 5羥色胺 （ Serotonin， 5HT） 為炎癥的化學(xué)致痛物質(zhì) ? – 5 羥色胺的體內(nèi)生物來源與 色氨酸（ Tryptophan） 有關(guān) ? – 風(fēng)濕病患者體內(nèi)色氨酸代謝水平較高 NHN H 2H ONHH OOO HN H 25 羥 色 胺s e r o t o n i n色 氨 酸t(yī) r y p t o p h a n 發(fā)現(xiàn) ?對(duì)吲哚乙酸類衍生物進(jìn)行了研究 ?約 300多個(gè)吲哚類衍生物中得到Indometacin NOO HOOC l作用機(jī)制 ?不能拮抗 5HT，不能糾正色氨酸的異常代謝 ?與設(shè)計(jì)思想不符 偶然性 ?而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的合成。 酸性 ? pKa = ?幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液 NOO HOOC l水解性 ?可被強(qiáng)酸或強(qiáng)堿水解 ?水溶液在 pH 2~8時(shí)較穩(wěn)定 ?室溫空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光敏感 N OO HOOC l吸收與代謝 ?口服吸收迅速 ?2~3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值 ?與血漿蛋白高度結(jié)合（ 97%） ?酸性物質(zhì)（ pKa=） ?代謝失活， ?大約 50%為去甲基衍生物 ?10%與葡萄糖醛酸結(jié)合 對(duì) indomethacin的構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)， 3位側(cè)鏈的羧基是抗炎活性所必需的。羧基若用醛、醇、酯或?；〈瑒t活性降低。其抗炎活性強(qiáng)度，與其酸性強(qiáng)度成正相關(guān)，酸性強(qiáng)的，抗炎活性較大。在羧基 α 位引入甲基，其活性無改變；但 α 位引入羥基則活性下降。 5位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙?；?、氟等取代，這些取代的化合物均比未取代的化合物或 5氯化合物活性強(qiáng)。 2位甲基取代比 2位芳環(huán)取代物的活性強(qiáng)。這可能是由于甲基的立體排斥作用，可使 N芳?；幱谂c具有甲氧基苯核同側(cè)的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，加強(qiáng)了和受體的作用。 N上的?；〈锉韧榛〈锟寡谆钚詮?qiáng)，故常用芳?；〈?。 N苯甲?；鶎?duì)位取代基的活性取代順序?yàn)?Cl， F， CH3SCH3SO，SHCF3 。 1. 吲哚乙酸衍生物 舒林酸 齊多美辛 Sulindac zidometacin 體內(nèi)代謝 NOO G l uOOC lNOO HOOC lNOO HH OOC lNHOO G l uH ONHOO HH ONHOO HO作用特點(diǎn) ?強(qiáng)力 的鎮(zhèn)痛消炎藥 ?約為保泰松的 25倍 ?解熱作用強(qiáng)于 Aspirin和 Paracetamol ?鎮(zhèn)痛作用為 Aspirin的 10倍 ?治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 ?具有較強(qiáng)的酸性，對(duì)胃腸道的刺激較大 ? 對(duì)肝功能和造血系統(tǒng)也有影響。 ? 毒副作用較大 同類藥物 ?齊多美辛 為 indomethacin中氯原子以疊氮基取代的化合物，比 indomethacin的抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低。 ?舒林酸 臨床使用時(shí)，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好 舒 林 酸s u l i n d a c齊 多 美 辛z i d o m e t a c i nO HFOSONO HOOON 3合成 NOC lONH NNOOHH NN H2