【文章內(nèi)容簡介】 毒性較低。 1. 吲哚乙酸衍生物 舒林酸的發(fā)現(xiàn) 吲哚美辛具有較強(qiáng)的酸性，對胃腸道的刺激較大，且對肝功能和造血系統(tǒng)也有影響。在對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造時，利用生物電子等排原理，用 CH= 代替 –N= ,將吲哚環(huán)改為茚環(huán)，得到了舒林酸（ Sulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的 1/2，鎮(zhèn)痛效果略強(qiáng)于吲哚美辛。舒林酸是一個前體藥物，需要在體內(nèi)經(jīng)肝代謝后，甲基亞砜基團(tuán)還原為甲硫基后才能產(chǎn)生生物活性。而甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長。因此，舒林酸臨床使用時，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好。 舒林酸的代謝 三、芳基烷酸類 吲哚美辛 lndomethacin 2甲基 1(4氯苯甲酰基 )5甲氧基 1H吲哚 3乙酸； 1(4Chlorobenzoyl) 5methoxy2methyl1Hindole3acitic acid 吲哚美辛合成 1 , N a N O2, H C l2 , N a2S O3N H2H3C ONH3C ON S O3N aZ n / H C lN H N H S O3N aH3C OC l C O C l NH3C OCOC lHN S O3N aNH3C OOC lN H22 0 % N a O HNH3C OO HOC H3OC lH3CO HOOH A c1. 吲哚乙酸衍生物 吲哚美辛代謝 吲哚美辛的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系 3位的乙酸基是抗炎活性的必需基團(tuán)，其酸性強(qiáng)度與抗炎活性成正比，若將羧基改為其他基團(tuán)，則抗炎活性消失。 2位甲基取代比芳基取代的活性強(qiáng)。因為甲基的立體作用使 N芳烷基處于與具有甲氧基的苯環(huán)同側(cè)的優(yōu)勢構(gòu)象，加強(qiáng)了和受體的結(jié)合。 5位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙?；?、氟等基團(tuán)取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及 5氯取代的化合物活性強(qiáng)。 1位 N?；?N烷基化的抗炎活性強(qiáng)， N芳酰化的活性較好。N芳酰基對位取代基對活性的影響順序為： Cl, F, CH3S CH3SO, SH CF3 。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。 三、芳基烷酸類 芳基丙酸類 芳基乙酸類 將 Indometacin結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲?；玫搅送忻蓝♀c（ Tolmetin Sodium）。本品經(jīng)動物試驗證明具有較強(qiáng)的解熱作用，其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的 3~13倍和 8~15倍。人體口服吸收迅速完全， 20~60 min可達(dá)血漿峰濃度， 8 h后幾乎從血漿中排盡。已被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。 N aOC H 3OOH 3 CN 依托度酸（ Etodolac）含有三環(huán)結(jié)構(gòu)，其鎮(zhèn)痛消炎作用與 Aspirin相當(dāng)。它可以在炎癥部位選擇性的抑制前列腺素的生物合成，對胃和腎臟的前列腺素的生成沒有影響，其副作用發(fā)生率較低。適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及抑制輕度至中度疼痛 。 三、芳基烷酸類 C H 3OC H 3O HONH 三、芳基烷酸類 C lHNO N aC lO雙氯芬酸鈉 Diclofenac Sodium 2[( 2,6二氯苯基 ) 氨基 ] 苯乙酸鈉 2[(2,6Dichlorophenyl)amino] benzeneacetic acid sodium salt 本品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的 6倍，阿司匹林的 40倍。解熱作用為吲哚美辛的 2倍，阿司匹林的 35倍。本品藥效強(qiáng)，不良反應(yīng)少，劑量小，個體差異小。是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。 C lO HC lN H2NHC lC lC l C H2C O C lNC lC lON a O HN HC lC lO N aO雙氯滅痛的合成 本品的作用機(jī)制比較特別，除抑制環(huán)氧合酶，減少前列腺素的生物合成和血小板的生成外，還能抑制脂氧合酶，減少白三烯的生成，尤其是抑制 LTB4，這種雙重的抑制作用可以避免由于單純抑制環(huán)氧合酶而導(dǎo)致脂氧合酶活性突增而引起的不良反應(yīng)。此外，本品還能抑制花生四烯酸的釋放并刺激花生四烯酸的再攝取。 C lOC lH OHNO H HNC lC lOO H HNC lC lOO HH OHNC lC lOO HO HHNC lC lOO HH O O H雙氯滅痛體內(nèi)的代謝 芳基乙酸的前藥 H 3 COOC H 3萘 丁 美 酮 （ N a b u m e t o n e ） 非酸性前體藥物，經(jīng)小腸吸收。其本身無 COX抑制活性，經(jīng)肝臟首過代謝為活性代謝物即原藥 6甲氧基 2萘乙酸起作用。 Nabumetone在體內(nèi)對 COX2有選擇性抑制作用，不影響血小板聚集且腎功能不受損害。用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，服后對胃腸道不良反應(yīng)較低。 Nabumetone原藥的結(jié)構(gòu)與芳基丙酸類的萘普生極為相似。 具有 γ酮酸的結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)代謝，生成聯(lián)苯乙酸而發(fā)揮藥效，直接服用聯(lián)苯乙酸的刺激性較大。 Fenbufen也是 COX的抑制劑，為長效抗炎藥。其抗炎作用介于Indometacin及 Aspirin之間，副作用較小，特別是胃腸道反應(yīng)小 OOO H芬 布 芬 （ F e n b u f e n ）芬布芬的代謝化學(xué) 芳基丙酸類 20世紀(jì) 60年代在研究某些植物生長激素時，發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、2,4二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在對上述結(jié)構(gòu)類型的構(gòu)效關(guān)系研究中，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使消炎作用增加。4異丁基苯乙酸具有較好的消炎鎮(zhèn)痛作用，對胃腸道刺激性較小， 1966年應(yīng)用于臨床后，發(fā)現(xiàn)它對肝臟有一定毒性。后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在乙酸基的 α碳原子上引入甲基，得到 4異丁基 α甲基苯乙酸，即布洛芬 ,不但消炎鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低。用于臨床上治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡、咽炎、喉炎及支氣管炎等。 名稱 結(jié)構(gòu)式 抑制鹿角菜水腫 （ I n d o m e t h a c i n = 1 ） p Ka 布洛芬 I b u p r o f e n H3CC H3OO HC H3 1 / 1 0 4 . 4 氟比洛芬 F l u r b i p r o f e n O HFC H3O 5 4 . 2 非諾洛芬 F e n o p r o f e n O HC H3OO 1 / 1 0 4 . 5 酮洛芬 K e t o p r o f e n O HC H3OO 1 . 5 4 . 5 5 芳基丙酸類藥物 萘普生 N a p r o x e n O HC H3OOH3C 1 4 . 3 9 噻洛芬酸 T ia p r o f e n ic A c i d S O HC H3OO 3 . 0 吡洛芬 P i r p r o f e n NO HC H3OC l 1 吲哚洛芬 I n d o p r o f e n NO HC H3OO 2 洛索洛芬鈉 L o x o p r o f e n S o d i u m O N aC H3OO 芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系 ① Ar為一平面結(jié)構(gòu)芳香環(huán)或芳雜環(huán)；②羧基與芳香環(huán) Ar之間相距一個或一個以上碳原子；在羧基的 α 位有一個甲基，以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)，使其保持適合與受體或酶結(jié)合的構(gòu)象，以增強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用；③在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）上可以引入另一個疏水基團(tuán)，如烷基、芳環(huán)（苯環(huán)或芳雜環(huán)），也可以是環(huán)己基、烯丙氧基等。這個疏水基團(tuán)可以在羧基的對位或間位，如在羧基的間位引入疏水基團(tuán)得到的非諾洛芬（ fenoprofen）、酮洛芬（ ketoprofen）、噻洛芬酸（ tiaprofenic acid）、