【正文】 ，在水中略溶。 C H 3NHO H 3 C OC H 3NHO二、苯胺類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥 C H 3NHOH O N ( 4 羥 基 苯 基 ) 乙 酰 胺N ( 4 H y d r o x y p h e n y l ) a c e t a m i d e醋 氨 酚 （ A c e t a m i n o p h e n ） 撲 熱 息 痛對(duì) 乙 酰 氨 基 酚 （ P a r a c e t a m o l ） 對(duì)氨基酚的衍生物是對(duì)乙酰氨基酚（ Paracetamol），其作用與Phenacetin類(lèi)似，上市時(shí)間也相差無(wú)幾，但直到 1949年發(fā)現(xiàn)Paracetamol是 Phenacetin的活性代謝物后，才得到廣泛的使用。在上一個(gè)世紀(jì)中期，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用 Phenacetin，對(duì)腎臟及膀胱有致癌作用，對(duì)血紅蛋白與視網(wǎng)膜有毒性，各國(guó)先后廢除使用。以后試驗(yàn)了很多對(duì)氨基酚的衍生物，其中最滿意的是非那西?。?Phenacetin）。后退出了使用。 二、苯胺類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥 乙酰苯胺（ Acetanilide）曾以“退熱冰”（ Antifebrin）的商品名作為解熱鎮(zhèn)痛藥在 1886年引入臨床。本品對(duì)血小板有特異性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（ TXA2）的合成。臨床上用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等，是風(fēng)濕熱及活動(dòng)型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。242。 阿司匹林作用機(jī)制 阿 司 匹 林 A s p i r i nO O HO C H 3O2 ( 乙 酰 氧 基 ) 苯 甲 酸 ；2 ( A c e t y l o x y ) b e n z o i c a c i d 。 利用水楊酸和阿司匹林中羧基的酸性，將它們制成鹽的形式，如阿司匹林鋁 ,水楊酸膽堿，賴氨匹林 )等。貝諾酯的副作用較小，適合老人和兒童使用。將二分子水楊酸進(jìn)行分子間酯化，得到雙水楊酸酯 ,口服后在胃中不分解，而在腸道的堿性條件下逐漸分解成兩分子水楊酸，因而幾乎無(wú)胃腸道的副作用。 阿司匹林呈弱酸性（ pKa），解熱鎮(zhèn)痛作用比水楊酸鈉強(qiáng)，副作用相對(duì)較小，但若大劑量或長(zhǎng)期使用時(shí)仍對(duì)胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。 一、水楊酸類(lèi) 1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。 1875年 Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥物用于臨床。 苯胺類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥 水楊酸類(lèi) 解熱鎮(zhèn)痛藥 吡唑酮類(lèi) 解熱鎮(zhèn)痛藥 一、水楊酸類(lèi) 植物來(lái)源的水楊酸是人類(lèi)最早使用的藥物之一，早在 15世紀(jì)就有記載咀嚼柳樹(shù)皮可以減輕疼痛。第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥 antipyretic analgesics and nonsteroidal antiinflammatory agents 人民衛(wèi)生出版社 第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥 Antipyretic Analgesics 第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥（ Antipyretic Analgesics） 解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，可使發(fā)熱病人的體溫降至正常，但對(duì)正常人的體溫沒(méi)有影響。該類(lèi)藥物對(duì)頭痛、牙痛、神經(jīng)痛和關(guān)節(jié)痛等常見(jiàn)的慢性鈍痛效果較好，而對(duì)創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛無(wú)效。 1838年，人們從植物中提取得到水楊酸，1860年 Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開(kāi)辟了一條大量且廉價(jià)合成水楊酸的途徑。 水楊酸的酸性比較強(qiáng)（ ），即使將其制成鈉鹽后，對(duì)胃腸道的刺激仍比較大，因此，對(duì)水楊酸的結(jié)構(gòu)改造一直是人們關(guān)注的重點(diǎn)。 1859年 Gilm首次合成得到乙酰水楊酸，但 40年后（ 1899年）才由 Bayer公司的 Dreser應(yīng)用于臨床，改名為阿司匹林（ Asprin），至今已有 100多年的歷史。 在水楊酸結(jié)構(gòu)中，羧酸基團(tuán)是產(chǎn)生抗炎作用的重要基團(tuán)，也是引起胃腸道刺激的主要官能團(tuán)，降低羧酸的酸性，例如，制成水楊酰胺 ,也保留鎮(zhèn)痛作用，且對(duì)胃腸道幾乎無(wú)刺激性，但抗炎作用也基本消失。為了減小阿司匹林的副作用，采用前藥原理和拼合原理，將阿司匹林的羧基和對(duì)乙酰氨基酚的羥基進(jìn)行縮合，得到貝諾酯 撲炎痛，口服對(duì)胃無(wú)刺激，在體內(nèi)分解又重新生成原來(lái)的兩個(gè)藥物，共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用，這種前藥又稱為協(xié)同前藥（ Mutual Prodrug）。 一、水楊酸類(lèi) 在水楊酸的 5位引入芳香環(huán)，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（ Diflunisal） ,其抗炎和鎮(zhèn)痛活性均比阿司匹林強(qiáng) 4倍，體內(nèi)的維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá) 8~12h，胃腸道的刺激性小，可用于關(guān)節(jié)炎，手術(shù)后或癌癥引發(fā)的疼痛的治療。水楊酸膽堿的解熱鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林大 5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃腸道的副作用較??；賴氨匹林的吸收良好，對(duì)胃腸道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射劑使用。二、水楊酸類(lèi) 阿司匹林的合成 O HO HO+H 3 C OOC H 3O H2 S O 47 0 ~ 7 5 ℃ OO HOO C H 3阿司匹林的合成中雜質(zhì) C O O HO C O C H 3+ ( C H 3 C O ) 2 OO C O C H 3OO C O C H 3OO乙 酰 水 楊 酸 酐苯 酚 和 乙 酰 苯 酯 和 乙 酰 水 楊 酸 苯 酯O C H3 OO C H3OOO水 楊 酸O HO HF e3 +OOO HOF e3 +阿司匹林化學(xué)穩(wěn)定性 O HO HOO HO HOH OO HOOOO HO HOH OH OOH O OO HOOH O187。H OOOO+O HOO黃 色藍(lán) 至 黑 色阿司匹林的代謝 阿司匹林的作用 本品具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風(fēng)濕作用。本品是花生四烯酸環(huán)氧合酶的不可逆抑制劑，結(jié)構(gòu)中的乙?；苁弓h(huán)氧合酶活動(dòng) 中心的絲氨酸乙酰化，從而阻斷了酶的催化作用，乙?；y以脫落，酶活性不能恢復(fù)，進(jìn)而抑制了前列腺素的生物合成。而 TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收縮形成血栓，因此，本品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。雖然退熱效果良好，但不久就發(fā)現(xiàn)其毒性較大，易引起虛脫，長(zhǎng)期服用可導(dǎo)致貧血。苯胺在體內(nèi)代謝得對(duì)氨基酚，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性仍較大。自 1887年起， Phenacetin曾廣泛用于臨床。我國(guó)在 1983年廢棄了該品的單方，于2022年 6月又停止了含有 Phenacetin的復(fù)方制劑的使用 ?，F(xiàn)是在苯胺類(lèi)藥物中使用最多的一個(gè)，也是解熱鎮(zhèn)痛藥物的主要品種。本品具酰胺結(jié)構(gòu)，不易水解。 pH 6時(shí)最為穩(wěn)定，其半衰期為 （ 25℃ ）。 如過(guò)量服用 Paracetamol，使肝臟中貯存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代謝物可與肝蛋白質(zhì)形成共價(jià)加成物，導(dǎo)致肝壞死。 N乙酰半胱氨酸的作用類(lèi)似谷胱甘肽，可與活性代謝物軛合，使之失活。 三、吡唑酮類(lèi) 安替比林 氨替比林 安乃近 異丙安替比林 在早年試圖合成抗瘧藥奎寧的研究中，意外獲得了有效的解熱鎮(zhèn)痛藥安替比林（ Antipyrine）。以 3吡唑酮的結(jié)構(gòu)出發(fā)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，主要是環(huán) 4位上取代基的改變，找到了一些強(qiáng)效的解熱鎮(zhèn)痛藥。 三、吡唑酮類(lèi) Aminopyrine的解熱、鎮(zhèn)痛作用持久，且對(duì)胃無(wú)刺激性，曾廣泛用于臨床。 為了增加 Aminopyrine的水溶性，在其結(jié)構(gòu)中引入水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉，得到了安乃近（ Metamizole Sodium， Analgin），又名羅瓦爾精（ Novalgin）。故 Metamizole Sodium不作首選藥，僅在病情危重，其他藥物無(wú)效時(shí)，用于緊急退熱。 第二節(jié) 非甾類(lèi)抗炎藥 Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs 第二節(jié) 非甾類(lèi)抗炎藥 （ Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs） 3,5吡唑烷二酮類(lèi) 芳基烷酸類(lèi) N芳基鄰氨基苯甲酸類(lèi) 苯并噻唑類(lèi) 選擇性 COX2抑制劑 一、 3,5吡唑烷二酮類(lèi) 瑞士科學(xué)家于 1946年合成了 3,5吡唑二酮類(lèi)化合物。1949年發(fā)現(xiàn)保泰松（ Phenylbutazone），具有較強(qiáng)的消炎作用，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，還具有促尿酸排泄作用，在當(dāng)時(shí)是關(guān)節(jié)炎治療的一大突破。1961年在保泰松的體內(nèi)代謝物中發(fā)現(xiàn)了羥布宗（ Oxyphenbutazone,又名羥基保泰松） 同樣具有抗炎抗風(fēng)濕作用，且毒副作用較小。 一、 3,5吡唑烷二酮類(lèi) N HN HR