【正文】 n）和吡洛芬（ piroprofen），活性均有所加強(qiáng) 。這個(gè)疏水基團(tuán)可以在羧基的對(duì)位或間位，如在羧基的間位引入疏水基團(tuán)得到的非諾洛芬（ fenoprofen）、酮洛芬（ ketoprofen）、噻洛芬酸（ tiaprofenic acid）、舒洛芬（ suprofen）等，活性均有所加強(qiáng)；④在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）的對(duì)位引入另一疏水基團(tuán)后，還可在間位引入一個(gè)吸電子基團(tuán)，如 F、 Cl等，可以加強(qiáng)抗炎活性。用于臨床上治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡、咽炎、喉炎及支氣管炎等。4異丁基苯乙酸具有較好的消炎鎮(zhèn)痛作用，對(duì)胃腸道刺激性較小， 1966年應(yīng)用于臨床后，發(fā)現(xiàn)它對(duì)肝臟有一定毒性。其抗炎作用介于Indometacin及 Aspirin之間，副作用較小，特別是胃腸道反應(yīng)小 OOO H芬 布 芬 （ F e n b u f e n ）芬布芬的代謝化學(xué) 芳基丙酸類 20世紀(jì) 60年代在研究某些植物生長激素時(shí)，發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、2,4二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。 具有 γ酮酸的結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)代謝，生成聯(lián)苯乙酸而發(fā)揮藥效，直接服用聯(lián)苯乙酸的刺激性較大。用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，服后對(duì)胃腸道不良反應(yīng)較低。其本身無 COX抑制活性，經(jīng)肝臟首過代謝為活性代謝物即原藥 6甲氧基 2萘乙酸起作用。此外，本品還能抑制花生四烯酸的釋放并刺激花生四烯酸的再攝取。是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。解熱作用為吲哚美辛的 2倍，阿司匹林的 35倍。 三、芳基烷酸類 C H 3OC H 3O HONH 三、芳基烷酸類 C lHNO N aC lO雙氯芬酸鈉 Diclofenac Sodium 2[( 2,6二氯苯基 ) 氨基 ] 苯乙酸鈉 2[(2,6Dichlorophenyl)amino] benzeneacetic acid sodium salt 本品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。它可以在炎癥部位選擇性的抑制前列腺素的生物合成，對(duì)胃和腎臟的前列腺素的生成沒有影響，其副作用發(fā)生率較低。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。人體口服吸收迅速完全， 20~60 min可達(dá)血漿峰濃度， 8 h后幾乎從血漿中排盡。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲酰基，得到了托美丁鈉（ Tolmetin Sodium）。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。 1位 N?；?N烷基化的抗炎活性強(qiáng)， N芳酰化的活性較好。因?yàn)榧谆牧Ⅲw作用使 N芳烷基處于與具有甲氧基的苯環(huán)同側(cè)的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，加強(qiáng)了和受體的結(jié)合。 舒林酸的代謝 三、芳基烷酸類 吲哚美辛 lndomethacin 2甲基 1(4氯苯甲?；?)5甲氧基 1H吲哚 3乙酸； 1(4Chlorobenzoyl) 5methoxy2methyl1Hindole3acitic acid 吲哚美辛合成 1 , N a N O2, H C l2 , N a2S O3N H2H3C ONH3C ON S O3N aZ n / H C lN H N H S O3N aH3C OC l C O C l NH3C OCOC lHN S O3N aNH3C OOC lN H22 0 % N a O HNH3C OO HOC H3OC lH3CO HOOH A c1. 吲哚乙酸衍生物 吲哚美辛代謝 吲哚美辛的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系 3位的乙酸基是抗炎活性的必需基團(tuán)，其酸性強(qiáng)度與抗炎活性成正比，若將羧基改為其他基團(tuán)，則抗炎活性消失。而甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長。在對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造時(shí)，利用生物電子等排原理，用 CH= 代替 –N= ,將吲哚環(huán)改為茚環(huán)，得到了舒林酸（ Sulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的 1/2，鎮(zhèn)痛效果略強(qiáng)于吲哚美辛。 齊多美辛（ zidometacin）為 indomethacin中氯原子以疊氮基取代的化合物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示比 indomethacin的抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低。舒林酸自腎臟排泄較慢，半衰期長，故起效慢，作用持久。舒林酸有幾何異構(gòu)，藥用順式體（ Z），這可保證亞磺酰苯基與茚的苯環(huán)在同側(cè)，舒林酸屬前體藥物，它在體外無效。 N苯甲?；鶎?duì)位取代基的活性取代順序?yàn)?Cl， F， CH3SCH3SO，SHCF3 。這可能是由于甲基的立體排斥作用，可使 N芳?；幱谂c具有甲氧基苯核同側(cè)的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，加強(qiáng)了和受體的作用。 5位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，這些取代的化合物均比未取代的化合物或 5氯化合物活性強(qiáng)。其抗炎活性強(qiáng)度，與其酸性強(qiáng)度成正相關(guān)，酸性強(qiáng)的，抗炎活性較大。 對(duì) indomethacin的構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)， 3位側(cè)鏈的羧基是抗炎活性所必需的。后利用炎癥的動(dòng)物模型，篩選了合成得到的 350個(gè)吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松強(qiáng) 5倍，比保泰松強(qiáng) ，這引起了人們極大的興趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。在 20世紀(jì) 50年代，研究者考慮到 5羥色胺是炎癥介質(zhì)之一和風(fēng)濕痛患者的色氨 酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。苯甲酸也可置換成 3吡啶甲酸（煙酸），這類藥物的通用名的詞干中用一個(gè)“尼”字。如甲氯芬酸的結(jié)構(gòu)中由于位阻關(guān)系使苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不能共平面，這種非共平面的結(jié)構(gòu)可能更適合于抗炎受體。由于鄰位取代基 R1的存在，使 N芳核離開鄰氨基苯甲酸的平面。鄰氨基苯甲酸類衍生物都具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在結(jié)構(gòu)修飾中，采用拼合原理將治療胃潰瘍的藥物昔法酯中的有效基團(tuán)異戊烯基引入到保泰松的結(jié)構(gòu)中，得到非普拉宗可明顯減少對(duì)胃腸道的刺激及其他副作用。羥布宗的 pKa為 ，保泰松為 。在保泰松的另一個(gè)代謝產(chǎn)物 γ羥基保泰松結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行進(jìn)一步氧化，得到 γ酮基保泰松（ γKetophenylbutazone），有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用和利尿酸排泄作用。 一、 3,5吡唑烷二酮類 NNH 3 COONNH 3 COOO HNNH 3 COOO保泰松 羥布宗 γ酮基保泰松 但保泰松的酸性與阿司匹林相仿，會(huì)產(chǎn)生胃腸道刺激作用，此外，對(duì)肝、腎及血象都有不良影響，還會(huì)產(chǎn)生過敏反應(yīng)。 3,5吡唑二酮類化合物的結(jié)構(gòu)中具有兩個(gè)羰基，酸性增強(qiáng)，同時(shí)抗炎作用也增強(qiáng)。為了增強(qiáng)這類藥物的解熱鎮(zhèn)痛作用，降低毒性，合成了許多 3吡唑酮類化合物，其中異丙安替比林（ Isopropylantipyrine）的鎮(zhèn)痛效果好，毒性較低，主要用作解熱鎮(zhèn)痛復(fù)方的組分。該品的解熱、鎮(zhèn)痛作用迅速而強(qiáng)大，且可制成注射液應(yīng)用，但可引起粒細(xì)胞缺乏癥。但該藥物可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等，后退出了臨床，我國已于 1982年予以淘汰 。仿照嗎啡結(jié)構(gòu)中的甲氨基，在 Antipyrine分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（ Aminopyrine）。 Antipyrine在 1884年應(yīng)用于臨床。軛合物溶于水，可從腎臟排除。此時(shí)，可服用解毒藥 N乙酰半胱氨酸（ NAcetylcysteine）來對(duì)抗。 對(duì)乙酰氨基酚的代謝化學(xué) H ONHC H3O對(duì) 乙 酰 氨 基 酚H ON C H3OO H葡 萄 糖 醛 酸 結(jié) 合 物 硫 酸 酯 結(jié) 合 物N 羥 基 乙 酰 氨 基 酚ONHC H3OONHC H3OG l u SOH OO主 要主 要 少 量對(duì)乙酰氨基酚的代謝化學(xué) ON C H3ON 乙 酰 基 亞 胺 醌谷 胱 甘 肽H ONHC H3O谷 胱 甘 肽以 硫 醚 氨 酸 或 半 胱 氨 酸結(jié) 合 物 形 式 經(jīng) 腎 臟 排 泄H ONHC H3OSH OOH N C H3ON 乙 酰 半 胱 氨 酸H ONHC H3O肝 蛋 白肝 壞 死腎 衰 竭肝 蛋 白對(duì)乙酰氨基酚的代謝化學(xué) Paracetamol在肝臟代謝，攝入量的 55%~75%與葡萄糖醛酸軛合， 20%~24%與硫酸軛合，少量生成有害肝細(xì)胞的 N羥基乙酰氨基酚，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成毒性代謝物 N乙?；鶃啺孵?，再與內(nèi)源性的谷胱甘肽軛合生成相應(yīng)的結(jié)合物失活，最后經(jīng)腎臟排泄。水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的 pH值有關(guān)。 對(duì)乙酰氨基酚的化學(xué)穩(wěn)定性 對(duì)乙酰氨基酚為白色結(jié)晶，微帶酸性