20xx年醫(yī)學專題—第六章-解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥-資料下載頁
2024-11-16 00:56本頁面
【正文】 構中含有酸性烯醇羥基的化合物。該類藥物是20世紀70年代，Pfizer公司為了得到不含羧酸的抗炎藥，篩選了不同結(jié)構的苯并雜環(huán)化合物后而得到的一類抗炎藥。本類藥物雖無羧基，但亦有酸性，pKa在4~6之間。該類藥物的副反應的發(fā)生率較高，但意外的是，一般非甾抗炎藥的胃腸道刺激的反應較小。后來發(fā)現(xiàn)，該類藥物對COX2的抑制作用比COX1的作用強，有一定的選擇性。,吡羅昔康,舒多昔康,美洛昔康,第六十七頁，共八十一頁。,1,2苯并噻嗪類,代表藥物有吡羅昔康(Piroxicam )、舒多昔康(Sudoxicam )、美洛昔康（Meloxicam）、噻吩昔康（Tenoxicam）和伊索昔康（Isoxicam），均為抗炎鎮(zhèn)痛效果強、毒性小的長效藥物。美洛昔康對環(huán)氧合酶2（COX2）的選擇性較高，因而致潰瘍(ku236。y225。ng)的副作用小。安吡昔康（Ampiroxicam）是吡羅昔康的前體藥物，口服后在胃腸道中轉(zhuǎn)化為吡羅昔康產(chǎn)生作用，其副作用比原藥低。這類藥物的半衰期都比較長，吡羅昔康可達36~45h。,噻吩(sāifēn)昔康 伊索昔康 安吡昔康,第六十八頁，共八十一頁。,1,2苯并噻嗪類,吡羅昔康 Piroxicam,2甲基4羥基(qiǎngjī)N(2吡啶基)2H1,2苯并噻嗪3甲酰胺1,1二氧化物； 4Hydroxy2methylN2pyridinyl2H1,2benzothiazine3carboxamide1,1 dioxide。 又名炎痛喜康。,第六十九頁，共八十一頁。,A B,吡羅昔康具有酸性，pKa為6.3，其他昔康類藥物的pKa值大都在4～6之間，原因是昔康類藥物分子(fēnzǐ)中存在著互變異構，使形式B 較穩(wěn)定，也有人解釋為有一插烯的羧酸。,吡羅昔康的合成(h233。ch233。ng),第七十頁，共八十一頁。,吡羅昔康的代謝(d224。ixi232。),第七十一頁，共八十一頁。,選擇性COX2抑制劑,1.COX2選擇性抑制劑的分子(fēnzǐ)基礎,COX1和COX2的活性位點區(qū)域存在結(jié)構差別。Hawkey對COX空間結(jié)構有一個簡明的概括：COX1與COX2活性部位都是由末端帶有發(fā)夾狀彎曲的狹長疏水通道組成，COX1與COX2都在通道一側(cè)的120位有一個極性較大、可與藥物分子建立氫鍵結(jié)合的精氨酸（Arg）殘基；在通道另一側(cè)的523位，COX1有一個異亮氨酸殘基（Ile），COX2則為纈氨酸殘基（Val）。由于纈氨酸的分子小于異亮氨酸，因而在其旁邊留下空隙，稱為側(cè)袋，它可與藥物建立共價鍵結(jié)合，這種結(jié)合能力是許多藥物對COX2選擇性的基礎。COX2的通道開口不僅要比COX1稍寬一些，而且在側(cè)袋底部的513位是Arg；而COX1的513位是His，所以COX2通道的末段比COX1更具有(j249。yǒu)柔性。COX2抑制劑大多帶一個含有以磺酰基或磺酰胺基為側(cè)鏈的苯環(huán)剛性結(jié)構，由于分子較大且?guī)в袆傂詡?cè)鏈，故只能進入口徑稍大、后段略有柔性的COX2通道，與Arg120形成氫鍵；其帶有特殊基團的側(cè)鏈能伸入Val 523旁的側(cè)袋內(nèi)形成共價鍵結(jié)合，對COX2產(chǎn)生抑制作用。,第七十二頁，共八十一頁。,選擇性COX2抑制劑,COX1 COX2,第七十三頁，共八十一頁。,2．二芳基雜環(huán)類COX2選擇性抑制劑,選擇性COX2抑制劑,在90年代初發(fā)現(xiàn)了具有選擇性抑制(y236。zh236。)COX2的兩個先導化合物Ns398和Dup697。經(jīng)結(jié)構優(yōu)化得到塞來昔布（celecoxib）和羅非昔布（rofecoxib）。,第七十四頁，共八十一頁。,選擇性COX2抑制劑,塞利西布Celebrex,塞利西布為一典型的COX2抑制劑，為根據(jù)其COX酶的特征運用現(xiàn)代藥物設計的方法所設計的新藥。非甾體抗炎藥物作用的靶點為COX抑制(y236。zh236。)劑，傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥是通過抑制(y236。zh236。)存在包括在胃腸道和腎臟等部位的COX異構酶減少生理上的前列腺素的形成來產(chǎn)生其生物活性。因此，它不可避免產(chǎn)生對胃腸道和腎臟的毒性。,. 西樂(xīyu232。)葆,第七十五頁，共八十一頁。,選擇性COX2抑制劑,塞利西布代謝(d224。ixi232。),第七十六頁，共八十一頁。,選擇性COX2抑制劑,塞利西布合成(h233。ch233。ng),第七十七頁，共八十一頁。,. 西樂(xīyu232。)葆Celebrex的構效關系,Celebrex的合成(h233。ch233。ng),第七十八頁，共八十一頁。,COX1和COX2的結(jié)構(ji233。g242。u),第七十九頁，共八十一頁。,COX1和COX2的結(jié)構(ji233。g242。u),第八十頁，共八十一頁。,內(nèi)容(n232。ir243。ng)總結(jié),第六章 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Antiinflammatory Agents。炎癥為機體對感染的一種防御機制,主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛(t233。ngt242。ng)等.。非甾體抗炎藥→相對甾體抗炎藥(如醋酸地塞米松)而言.。2.吲哚乙酸類:吲哚美辛。2位甲基取代比芳基取代的活性強。②羧基與芳香環(huán)Ar之間相距一個或一個以上碳原子。Celebrex的合成,第八十一頁，共八十一頁。,
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