醫(yī)藥衛(wèi)生]通過p38通路對腫瘤的抑制途徑-資料下載頁
2025-01-08 01:53本頁面
【正文】 8a的缺乏提高了多起源細(xì)胞的增殖并促進(jìn)化學(xué)性肝腫瘤的發(fā)展，與 JNK通路上調(diào)相關(guān)聯(lián)。另一項(xiàng)研究表明， p38a刪除導(dǎo)致細(xì)胞增殖增加和肺干細(xì)胞有缺陷的分化增加和祖細(xì)胞增加，并使小鼠易被 K rasG12V癌基因誘導(dǎo)發(fā)生肺癌 。 ? 在這些模型中，發(fā)現(xiàn)在 PRAK /和 PRAK+/小鼠中腫瘤發(fā)生機(jī)率提高， PRAK的腫瘤抑制功能是單倍體缺失，至少在皮膚癌變模型中是這樣。 ? 對 DMBA誘發(fā)的 PRAK缺陷小鼠皮膚癌變的加速是伴隨著衰老的妥協(xié)誘導(dǎo)，這表明 PRAK腫瘤抑制效應(yīng)是通過它能夠調(diào)解癌基因誘導(dǎo)的衰老器實(shí)現(xiàn)的。 DMBA誘發(fā)的皮膚癌分為三個(gè)階段：啟動(dòng)（如穩(wěn)定 RAS癌基因激活，誘導(dǎo)，致癌），推廣（促癌物引起的轉(zhuǎn)基因細(xì)胞的增殖，例如 TPA）和進(jìn)展（侵入性的乳頭狀瘤轉(zhuǎn)化為癌）。 ? 如果沒有致瘤者 TPA， DMBA在多數(shù)菌株中誘發(fā)腫瘤的形成是很困難的，而在 TPA存在的情況下，使 DMBA誘導(dǎo)皮膚腫瘤有效。 ? PRAK抑制了皮膚癌腫瘤推廣階段，因?yàn)?PRAK刪除并沒有對 DMBA和 TPA雙重作用誘導(dǎo)的皮膚腫瘤的發(fā)病或延遲產(chǎn)生作用，盡管它大大提高了在沒有任何腫瘤啟動(dòng)者情況下 DMBA誘導(dǎo)的皮膚腫瘤的發(fā)生。 ? 有趣的是，盡管事實(shí)上 PRAK是由 p38激活用以強(qiáng)調(diào)在細(xì)胞培養(yǎng)， PRAK缺陷小鼠正常響應(yīng)到內(nèi)毒素，并顯示在不變的細(xì)胞因子的產(chǎn)生以響應(yīng)脂多糖。 ? 這表明， PRAK可能只調(diào)解癌基因誘導(dǎo)的衰老器和抑制腫瘤，而不參與 p38促發(fā)炎癥的功能。 ? p38磷酸酶 Wip1的刪除能抑制由于 erbB2基因或病毒同源活化的 Haras基因引起的乳腺特異表達(dá)的小鼠的乳腺腫瘤的發(fā)生，這兩種基因都是由乳腺腫瘤病毒的啟動(dòng)子攜帶的。 ? Wip1 /小鼠由 erbB2基因引起的對腫瘤誘導(dǎo)的阻力一部分歸因于細(xì)胞凋亡的增加。由于 SB203580的治療導(dǎo)致 p38的滅活恢復(fù)了 MMTVerbB2基因誘導(dǎo)的 Wip1 /小鼠乳腺腫瘤的形成。 ? 在互惠實(shí)驗(yàn)中，小鼠在乳腺上皮有針對性的表達(dá) Wip1容易被 MMTV erbB2 轉(zhuǎn)基因誘導(dǎo)乳腺腫瘤，當(dāng)活性 MKK6組成成分引入這些小鼠體內(nèi)時(shí)，由 Wip1引起的腫瘤的增強(qiáng)就會(huì)完全消除。 ? 這些結(jié)果表明， p38是 Wip1在 MMTVerbB2的小鼠乳腺腫瘤中促進(jìn)作用的目標(biāo)。此外， Gadd45a蛋白缺失能加快MMTV ras基因誘導(dǎo)的乳腺腫瘤的發(fā)生。在 Gadd45a蛋白缺失小鼠中乳腺腫瘤發(fā)展的增強(qiáng)是由受損 p38的活化導(dǎo)致OIS減少和受損 JNK活化相關(guān)的細(xì)胞凋亡降低引起的。 人類癌癥 ? 雖然在人類腫瘤中對 p38途徑完整全面的分析尚未見報(bào)道，許多研究已開始表明，這一途徑能破壞人類的癌癥。最近的一項(xiàng)嘗試，以辨別蛋白激酶基因與癌癥相關(guān)的突變體的研究發(fā)現(xiàn)， p38通路的幾個(gè)組成部分包括 p38a， p38b和p38d，是在人類腫瘤中產(chǎn)生突變的。與它能夠抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的能力一致， MKK4在多種類型的晚期腫瘤中表達(dá)減少。p38的磷酸酶 Wip1經(jīng)常通過在人類乳腺癌中放大激活，結(jié)果導(dǎo)致 p38的激活受損。此外， GSTM1基因是谷胱甘肽 S 轉(zhuǎn)移酶家族中的一員，抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的 p38活化，是多種類型的癌癥中的過度表達(dá)。 結(jié)束語 ? 除了其眾所周知的對炎癥和應(yīng)激反應(yīng)的作用外，最近的研究已經(jīng)證實(shí)， p38途徑在腫瘤抑制中的附加功能。除了對人類腫瘤分析的有限的數(shù)據(jù)資料，該證據(jù)是來源于在細(xì)胞培養(yǎng)和小鼠腫瘤模型中進(jìn)行的研究。不同的 p38通路的組成部分，參與腫瘤抑制通過控制一系列細(xì)胞反應(yīng)，如癌基因誘導(dǎo)的衰老器，復(fù)制性衰老，接觸抑制和 DNA損傷反應(yīng)。 ? p38途徑在腫瘤的抑制中的參與表明，這一通路元件是新的癌癥治療的潛在目標(biāo)。事實(shí)上，研究已經(jīng)開始確定 p38磷酸酶 Wip1的抑制劑并分析其療效。 ? 由藥物在腫瘤細(xì)胞中引發(fā)的衰老將因此改善癌癥治療。p38途徑在炎癥和腫瘤抑制中的雙重作用表明，藥物發(fā)現(xiàn)的工作可能需要把重點(diǎn)放在 p38的下游效應(yīng)，專門調(diào)解炎癥或抑制腫瘤，以確定新療法可用于炎癥性疾病和腫瘤特異性的分別。這方面的努力將促進(jìn)進(jìn)一步對 p38通路的劃分以確定額外組件與腫瘤抑制有關(guān)，特別是蛋白磷酸酶，可作為藥物發(fā)現(xiàn)的目標(biāo)。
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