【正文】 鈣通道阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律失常） 第三節(jié) 鈉、鉀通道阻滯劑（心律失常） 第四節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素 Ⅱ 受 體拮抗劑（高血壓、心衰） 第五節(jié) NO供體藥物 （心絞痛、心衰） 第六節(jié) 強(qiáng)心藥 第七節(jié) 調(diào)血脂藥 第八節(jié) 抗血栓藥 第九節(jié) 其他心血管系統(tǒng)藥物 ?器官可同時(shí)存在不同亞型 ? 心房 β 1： β 2 為 5： 1 ? 人的肺組織 β 1： β 2 為 3： 7 ?β 受體的 分布 ? β 1 心臟 收縮 ↑ ? β 2 血管和支氣管平滑肌 舒張 第一節(jié) β 受體阻滯劑 β adrenergic block agents ?應(yīng)用：抗心律失常、抗高血壓、抗心絞痛 b受體阻滯劑分類 ① 非選擇性 b受體阻滯劑：同一劑量對(duì) b1和 b2受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用 ， 如普萘洛爾 ，納多洛爾 ， 吲哚洛爾及艾多洛爾 ② 選擇性 b1受體阻滯劑：如普拉洛爾 ， 美托洛爾和阿替洛爾 ③ 非典型 的 b受體阻滯劑：對(duì) α、 β都有阻滯作用如拉貝洛爾 ， 卡維地洛 一、非選擇性 b受體阻滯劑 ? 特點(diǎn)：同一劑量對(duì) b1和 b2受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用 ? 代表藥物：鹽酸普萘洛爾 O NHH O H. H C l發(fā)現(xiàn)過(guò)程 ? 1948年 Ahlquist首次提出腎上腺素受體有 α 和 β兩種亞型 ? 20世紀(jì) 50年代中期 Black提出對(duì)冠心病治療新思路 ? 1956～ 1957年 Black開(kāi)始尋找和研究 β 受體阻滯劑 ? 3,4二氯異丙腎上腺素（ DCI），擬交感活性較強(qiáng) ? 1962年發(fā)現(xiàn)用碳橋代替兩個(gè)氯原子得芳氧乙醇胺類藥物丙萘洛爾。無(wú)內(nèi)在擬交感活性，但有致癌傾向 ? 進(jìn)一步在丙萘洛爾中引入一個(gè)氧亞甲基得芳氧丙醇胺類藥物普萘洛爾。無(wú)內(nèi)在擬交感活性，也無(wú)致癌傾向 ? 1964年正式用于臨床 結(jié)構(gòu)改造得超短效藥物 ? 優(yōu)點(diǎn)：能克服用于抗心律失常時(shí)抑制心臟和誘發(fā)哮喘的副作用 ? 艾司洛爾 （ Esmolol):血漿半衰期 8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血 ? 氟司洛爾，半衰期 7min，作用強(qiáng)于艾司洛爾 10～ 50倍 O NHOOO H引入易水解基團(tuán) 軟藥 結(jié)構(gòu)改造得長(zhǎng)效藥物（降壓藥） O NHNHO HO NHNHOOO NHNO HH OOH O O HNH吲哚洛爾 Pindolol 每周只需服 1－ 2次 波吲洛爾 opindolol 可產(chǎn)生 96h作用 納多洛爾 Nadolol 每日只需服一次 普萘洛爾的羥肟衍生物，先水解成酮，再還原成醇。用于青光眼 前藥化 前藥化 非選擇性 β 受體阻滯劑的缺點(diǎn) ? 用于心律失常和高血壓時(shí)，可發(fā)生支氣管痙攣 ? 會(huì)延緩使用胰島素后低血糖的恢復(fù) ? 使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制 二、選擇性 β 1受體阻滯劑 4酰氨基取代苯氧丙醇胺類化合物 主要為 4取代苯氧丙醇胺類化合物 4醚取代 阿替洛爾 美托洛爾 三、非典型 b受體阻滯劑 ? 單純 β 受體阻滯劑因血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)使外周血管阻力增高，致使 肢端循環(huán)發(fā)生障礙 及 在治療高血壓時(shí)產(chǎn)生相互拮抗 ? 同時(shí)具 α 1和 β 受體阻滯作用藥物對(duì)降壓有協(xié)同作用 ? 設(shè)計(jì)了使同一分子兼具 α 1和 β 受體阻滯作用的藥物 ? 用于重癥高血壓和充血性心衰 ? 代表藥：拉貝洛爾，塞利洛爾 拉貝洛爾結(jié)構(gòu)特點(diǎn) NHH O HH OO N H2**水楊酰胺衍生物 有兩個(gè)手性中心， 4個(gè)旋光異構(gòu)體 側(cè)鏈為取代丙胺 拉貝洛爾光活體與藥理作用 ? R R體：有 β 阻滯作用 ? 稱為地來(lái)洛爾（ Dilevalol） ,有旋光性，[a]176。 ? S R體：有 α 1阻滯作用 ? S S異構(gòu)體和 R S異構(gòu)體無(wú)活性 ? 藥用 （ 177。 ） NHH O HH OO N H2**b受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系 芳基氧丙醇胺類 和 芳基乙醇胺類 的基本結(jié)構(gòu) 鹽酸普萘洛爾 Propranolol Hydrochloride 1異丙氨基 3（ 1萘氧基） 2丙醇鹽酸鹽 , S﹥ R 藥用為外消旋體 32 1H O HO NH. H C lS構(gòu)型 （左旋體） 理化性質(zhì) ? 對(duì)熱穩(wěn)定 ， 對(duì)光 、 酸不穩(wěn)定 ? 在酸性溶液中 ， 側(cè)鏈氧化分解 ? 水溶液與硅鎢酸試液反應(yīng)呈淡紅色沉淀 O NHH O H. H C l體內(nèi)代謝 ? 體內(nèi)代謝生成 a萘酚 ， 再成葡萄糖醛酸甙排出 ? 亦能經(jīng)側(cè)鏈氧化生成 a羥基 3（ 1萘氧基 ） 丙酸 OOO HO HO H O NHO H內(nèi)容小結(jié) ? 臨床應(yīng)用（抗高血壓、抗心律失常、抗心絞痛） ? 分類及代表藥 ? 各類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用特點(diǎn) ? 簡(jiǎn)單構(gòu)效關(guān)系：基本結(jié)構(gòu)類型、構(gòu)型 ? 重點(diǎn)藥物：鹽酸普萘洛爾（結(jié)構(gòu)、命名、合成） 第二節(jié) 鈣通道阻滯劑 Calcium Channel Blockers ?心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神經(jīng)等細(xì)胞，都是通過(guò)電活動(dòng)形式來(lái)實(shí)現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播 ?許多化合物、金屬離子、動(dòng)植物毒素等都可作用于離子通道，影響可興奮細(xì)胞膜上沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo) ?出現(xiàn)異常，就會(huì)產(chǎn)生許多疾病，尤其是心血管系統(tǒng)疾病 ?成為藥物尤其是心血管藥物設(shè)計(jì)的靶標(biāo) 離子通道（ Ion Channel) 的生物學(xué)特性 ? 是一類跨膜糖蛋白，能在細(xì)胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運(yùn)帶電離子 ? 通道蛋白通常是由多個(gè)亞基構(gòu)成的復(fù)合體 ? 通過(guò)其開(kāi)放或關(guān)閉，來(lái)控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差（門控作用），以實(shí)現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號(hào)的生理功能。 離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀 ? 鈣離子通道 ? 鈉離子通道 ? 鉀離子通道 ? 氯離子通道 ? ? 鈣通道及其有關(guān)藥物研究得最成熟 鈣離子與鈣通道阻滯劑 ? Ca++是心肌和血管平滑肌興奮－收縮偶聯(lián)中的關(guān)鍵物質(zhì) ? 胞內(nèi) Ca++濃度高，心肌及血管平滑肌收縮就增強(qiáng) ? 鈣通道阻滯劑能在通道水平上阻滯 Ca++由膜外進(jìn)入膜內(nèi)，降低細(xì)胞內(nèi) Ca++濃度。 ? 存在多種亞型，且在組織器官的分布及其生理特性不同有關(guān) ? L亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是細(xì)胞興奮時(shí)鈣內(nèi)流的主要途徑 鈣通道阻滯劑類藥物的 分類 1. 選擇性鈣通道阻滯劑 ① 二氫吡啶類 : 硝苯地平 ② 苯烷胺類 : 維拉帕米 ③ 苯并硫氮卓類 : 地爾硫卓 2. 非選擇性鈣通道阻滯劑 ① 氟桂利嗪類 :桂利嗪 ②普尼拉明類 :普尼拉明 一、硝苯地平 nifedipine HNOOOON O 2二氫吡啶 類化合物 化學(xué)名 ? 1， 4二氫 2， 6二甲基 4（ 2硝基苯基） 吡啶 3， 5二羧酸二甲酯 ? 1， 4Dihydro2， 6dimethyl4（ 2nitrophenyl） pyridin3， 5dicarboxylic acid dimethyl ester 理化性質(zhì) ? 光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物 HNOOOON O 2NOOOON ONOOOON O 2光[ O ]體內(nèi)代謝 ? 口服經(jīng)胃腸道吸收完全， 1～ 2h內(nèi)達(dá)到血藥濃度最大峰值 ? 有效作用時(shí)間持續(xù) 12h ? 經(jīng)肝代謝， 80%由腎排泄，代謝物均無(wú)活性 代謝途徑 HNOOOON O2NOO HOON O2NOOOON O2NOON O2OONOO HOON O2O H[ O ] 2 H臨床用途 ? 擴(kuò)血管作用強(qiáng) ， 不抑制心臟 ? 適用于冠脈痙攣 （ 變異型心絞痛 ） ? 也用于重癥高血壓 ? 心肌梗死 、 心動(dòng)過(guò)緩及心力衰竭等 ? 可與 β 受體阻滯劑 、 強(qiáng)心甙合用 。 本品無(wú)抗心律失常作用 。 合成 HNOOOON O 2N O 2O+ 2 + N H 4 O HC H 3 O HHNOOOON O 2OOO對(duì)稱結(jié)構(gòu) Hantzsch反應(yīng) 同類藥物 ? 尼莫地平（ Nimodipine):腦血管擴(kuò)張藥，用于蛛網(wǎng)膜下出血癥 ? 尼群地平（ Nitrendipine):血管擴(kuò)張型抗高血壓藥 HNOOOOON O 2HNOOOON O 2二氫吡啶類藥物立體結(jié)構(gòu) ? X射線晶體學(xué)研究顯示，苯環(huán)與吡啶環(huán)幾乎相互垂直 ? 吡啶環(huán)上 3,5取代基若不同，則 C4為手性碳 HNOOON O 2O12345H NHR二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系 HNOOOON O 2鄰 、 間 位 有 吸 電 子 基 團(tuán) 時(shí) 活性 較 佳 ， 對(duì) 位 取 代 活 性 下 降3 ， 5 位 取 代 酯 基 不 同 ，為 手 性 中 心 ， 酯 基 大 小對(duì) 活 性 影 響 不 大 ， 但 不對(duì) 稱 酯 基 影 響 作 用 部 位為 活 性 必 需 ， 變成 吡 啶 環(huán) 或 六 氫吡 啶 環(huán) 活 性 消 失為 活 性 必 需 ， 若 為 乙 ?；?或 氰 基 活 性 降 低 ， 若為 硝 基 則 激 活 鈣 通 道取 代 基 與 活 性 關(guān) 系依 次 為 （ 增 加 ） ：H 甲 基 環(huán) 烷 基 苯 基 或 取 代 苯 基二氫吡啶類藥物的研究方向 ? 更高的血管選擇性 ? 針對(duì)某些特定部位的血管系統(tǒng)，增加血流量 ? 如冠狀血管，腦血管 ? 減少迅速降壓和交感激活的副作用 ? 改善增強(qiáng)其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 進(jìn)展： 激活開(kāi)放鈣通道的二氫吡啶類化合物 ? BayK864 PN202791和 CGP28392等化合物有穩(wěn)定開(kāi)放鈣通道的作用 ? 誘發(fā)鈣離子流動(dòng)，增加心臟收縮力 HNN O 2OOFFFHNOOOOO FF FHNN O 2OONONB a y K 8 6 4 4 P N 2 0 2 7 9 1 C G P 2 8 3 9 2光學(xué)異構(gòu)體的作用不同 ? BayK8644和 PN202791 ?S體 鈣通道的激活劑 ?R體 阻滯劑 ? 其它結(jié)構(gòu)類型的鈣通道阻滯劑無(wú)此現(xiàn)象 ? 如苯烷胺類、苯并硫氮卓類 HNN O 2OOFFFHNOOOOO FF FB a y K 8 6 4 4 P N 2 0 2 7 9 1? 屬 苯烷胺類化合物 ? 通過(guò) N原子連接兩個(gè)烷基而成，有一手性碳，右旋體活性大，藥用品為消旋體。 OONNOO. H C l534234*堿性的氮原子 二個(gè)烷基 手性碳原子 鹽酸維拉帕米 verapamil Hydrochloride 理化性質(zhì) ? 化學(xué)穩(wěn)定性良好 ， 不管在加熱 、 光化學(xué)降解條件 ， 還是酸 、 堿水溶液中 ， 均能不變 ? 其甲醇溶液經(jīng)紫外線照射 2h則 降解 50% 體內(nèi)代謝 ? 口服吸收后 ， 經(jīng)肝代謝 ， 生物利用度為 20% ? 主要代謝產(chǎn)物： － N去烷基 ， 以及 N去甲基生成仲胺 、 伯胺化合物 ， 稱為降 Verapamil， 只有原藥 20%的活性 － O去甲基成為無(wú)活性代謝物 － 半衰期為 4~8h。 ? 人體內(nèi)代謝物與動(dòng)物體內(nèi)代謝物相似 。 應(yīng)用特點(diǎn) ? 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速病人的首選藥。 ? 能抑制心肌收縮，減少心肌耗氧量，用于心絞痛及心梗的預(yù)防 ? 抑制非血管平滑肌如胃腸道平滑肌，可引起便秘等副作用 二、鹽酸地爾硫卓 Diltiazem Hydrochloride ? 苯并硫氮卓類 ? 手性藥物，用其順式 （＋）異構(gòu)體