【正文】 ine)}與某些特定的氨基糖通過苷鍵相連而成。 H NH 2 NN HH OH OO HO H HNN H 2H NS t r e p t a m i n eH 2 NH OH OO HN H 22 D e o x y s t r e p t a m i n eH NH OH OO HHNC H 3C H 3O HS p e c t i n a m i n e? 由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，這類抗生素都呈堿性，通常都形成結(jié)晶性的硫酸鹽或鹽酸鹽而用于臨床。 ? 氨基糖苷類抗生素多為極性化合物，水溶性較高，脂溶性較低。 ? 口服給藥時(shí)，在胃腸道很難被吸收。 ? 注射給藥時(shí)，與血清蛋白結(jié)合率低。 ? 絕大多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，以原藥形式經(jīng)腎小球?yàn)V過排出，因此對腎臟產(chǎn)生毒性。 ? 除腎毒性外，此類抗生素還有對第八對腦神經(jīng)毒性（耳毒性）、引起失聰，神經(jīng)肌肉阻斷和過敏反應(yīng)。 氨基糖苷類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和特點(diǎn) 氨基糖苷類的抗菌機(jī)制 ? 抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成而呈現(xiàn)殺菌作用。主要包括五個(gè)方面： ① 與細(xì)菌核糖體 30S亞基結(jié)合，使其不能形成 30S始動(dòng)復(fù)合物； ② 引起辨認(rèn)三聯(lián)密碼錯(cuò)誤； ③ 抑制 70S始動(dòng)復(fù)合物的形成，從而抑制了蛋白質(zhì)合成的始動(dòng)； ④ 抑制肽鏈延長，并使第 1個(gè) tRNA自核蛋白體脫落，肽鏈中氨基酸順序排錯(cuò)，導(dǎo)致錯(cuò)誤蛋白質(zhì)合成； ⑤ 抑制 70S復(fù)合物解離，使蛋白質(zhì)合成不能繼續(xù)進(jìn)行。 細(xì)菌對氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥性機(jī)制 ?兩種耐藥機(jī)制： ?通過產(chǎn)生滅活酶改變氨基糖苷類結(jié)構(gòu)，使其失去抗菌活性； ?通過改變細(xì)菌膜通透性而發(fā)生非特異性耐藥。 ?氨基糖苷類抗生素之間有交叉耐藥性。 鏈霉素 H NH2NN HH OH OOO H HNN H2H NC H3O HOOO HH NC H3HO HO HOO H C鏈 霉 素卡那霉素及其衍生物 卡那霉素 類抗生素的結(jié)構(gòu) 基本結(jié)構(gòu) OH O H2CH OH2NH OH OH2NN H2O OOR1R2R3C H2R4 藥 物 R1 R2 R3 R4 卡那霉素 A O H O H O H NH2 卡那霉素 B N H2 O H O H N H2 卡那霉素 C N H2 O H O H O H 妥布霉素 N H2 H O H N H2 卡那霉素 (Kanamycin)類抗生素的結(jié)構(gòu) 慶大霉素 C及其衍生物 慶大霉素 類的化學(xué)結(jié)構(gòu) 基本結(jié)構(gòu) OR2H N R1H CH2NH2NH ON H2OOH OH3C H NO HOC H3 藥 物 R1 R2 慶大霉素 C1 C H3 C H3 慶大霉素 C1a H H 慶大霉素 C2 C H3 H 沙加霉素 H C H3 慶大霉素 (Gentamicin)類抗生素的結(jié)構(gòu) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 ? 大環(huán)內(nèi)酯 (Macrolide)類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素，其結(jié)構(gòu)特征為分子中含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元大環(huán)。通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或 6去氧糖縮合成堿性的苷。 ? 此類藥物的堿性較弱，大約為 pH8，游離的堿不溶水，其葡萄糖酸鹽和乳糖酸鹽的水溶解度較大，而其它鹽如硬脂酸鹽和十二烷硫酸鹽的水溶度降低。 ? 此類抗生素具有一般均為無色的堿性化合物，易溶于有機(jī)溶劑?？膳c酸成鹽，其鹽易溶于水、化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定、在酸性條件下易發(fā)生苷鍵的水解、遇堿內(nèi)酯環(huán)則易破裂的共性的化學(xué)特點(diǎn)。 ? 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在微生物合成過程中往往產(chǎn)生結(jié)構(gòu)近似、性質(zhì)相仿的多種成分。當(dāng)菌種或生產(chǎn)工藝不同時(shí)，常使產(chǎn)品中各成分的比例有明顯不同，影響產(chǎn)品的質(zhì)量。 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的理化性質(zhì) ? 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用于敏感細(xì)胞的核糖體 50S亞基，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用和 mRNA轉(zhuǎn)位而抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成。 ? 臨床上細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯類產(chǎn)生耐藥的主要原因是 50S核糖體 RNA的一個(gè)腺嘌呤殘基轉(zhuǎn)錄后的甲基化，導(dǎo)致細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯耐藥。 ? 由于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)有一定的近似性，故交叉耐藥關(guān)系較為密切。 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用機(jī)理和耐藥機(jī)制 紅霉素及其衍生物 ?紅霉素（ Erythromycin）是在 1952年由紅色鏈絲菌（ Streptomyces erythreus）產(chǎn)生的抗生素，包括紅霉素 A、 B和 C組分。 ?紅霉素 A為抗菌主要成分； ? C的活性較弱，只為 A的 1/5，而毒性則為 5倍； ? B不僅活性低且毒性大。 ?通常所說的紅霉素即指紅霉素 A，而其它兩個(gè)組分被視為雜質(zhì)。 ? 紅霉素是由紅霉內(nèi)酯（ Erythronolide）與脫氧氨基糖（ Desosamine）和克拉定糖（ Cladinose）縮合而成的堿性苷。 ? 紅霉內(nèi)酯環(huán)為 14原子的大環(huán)，無雙鍵，偶數(shù)碳原子上共有六個(gè)甲基，9位上有一個(gè)羰基， C C C C12共有四個(gè)羥基，內(nèi)酯環(huán)的C3通過氧原子與克拉定糖相連， C5通過氧原子與脫氧氨基糖連結(jié)。 紅霉素及其衍生物 C H3OO紅 霉 素 A R = O H R1= C H3C H3H3CO HO HC H3H OH3CC H3OH3COOOC H3O HC H3O R1R2O NC H3C H3C H3O123567891 01 11 21 32 39。3 39。1 3 紅 霉 素 B R = H R1= C H3紅 霉 素 C R = O H R1= H紅 霉 內(nèi) 酯克 拉 定 糖脫 氧 氨 基 糖紅霉素 C H3OOC H3H3CO HO HC H3O HH3CC H3OH3COOOC H3O HC H3O C H3H O NC H3C H3C H3O?化學(xué)名： 3[(2, 6二脫氧 3C甲基 3O甲基 ?L核 己吡喃糖基 )氧 ] 13乙基 6, 11, 12三羥基 2, 4, 6, 8, 10, 12六甲基 5[[3, 4, 6三脫氧 3(二甲氨基 )?D木 己吡喃糖基 ]氧 ] 1氧雜環(huán)十四烷 1, 9二酮。 ?3[(2, 6Dideoxy3Cmethyl3Omethyl?Lribohexopyranosyl)oxy]13ethyl 6, 11, 12trihydroxy2, 4, 6, 8, 10, 12hexamethyl5[[3, 4, 6trideoxy3(dimethylamino) ? Dxylohexopyranosyl]oxy]oxacyclo tetradecan1, 9dione。 紅霉素的性質(zhì) ? 紅霉素的結(jié)構(gòu)存在多個(gè)羥基以及在其 9位上有一個(gè)羰基，因此紅霉素在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合。 ? 在酸性液中，紅霉素 C6上的羥基與 C9的羰基形成半縮酮的羥基，再與 C8上氫消去一分子水，生成 8, 9脫水 6, 9半縮酮衍生物； ? 然后 C12上的羥基與 C8C9雙鍵加成，進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合，生成 6, 9, 9, 12螺旋酮； ? 最后其 C11羥基與 C10上的氫消去一分子水，同時(shí)水解成紅霉胺和克拉定糖。 ? 這種降解反應(yīng)使紅霉素失去抗菌活性。 紅霉素的性質(zhì) C H3OOC H3H3CO HO HC H3H OH3CC H3OH3COOOC H3O HC H3O C H3H O NC H3C H3C H3O 2 . H2OC H3OC H3H3CO HOC H3H OH3CC H3OH3COOOC H3O HC H3O C H3H O NC H3C H3C H3OC H3OC H3H3CH OO C H 3OH3CC H3OH3COOOC H3O HC H3O C H3H O NC H3C H3C H3OC H3OC H3H3CH OO C H 3OH3CC H3OH3COOOC H3O HC H3O C H3H O NC H3C H3C H3O H+H O1 . H+C H3OOC H3H3CO HO HC H3H OH3CC H3OH3COOOC H3O HC H3O C H3H O NC H3C H3C H3OC O2HO HHHH OH OH O HC H2O HOH OC H2O HO HO H紅 霉 素 乳 糖 醛 酸 鹽紅霉素的性質(zhì) C H3OOC H3H3CO HO HC H3H OH3CC H3OH3COOOC H3O HC H3O C H3R O NC H3C H3C H3O紅 霉 素 碳 酸 乙 酯紅 霉 素 硬 脂 酸 酯依 托 紅 霉 素琥 乙 紅 霉 素R = C O O C H2C H3R = C O ( C H2)1 6C H3R = C O ( C H2)2O C O C H2C H3R = C O2C H2C H3 .C1 2H2 5S O3H紅霉素的性質(zhì) 羅紅霉素 (Roxithromycin) C H3ON O C H2O C H2C H2O C H3C H3H3CO HO HC H3H OH3CC H3OH3COOOC H3O HC H3O C H3H O NC H3C H3C H3O羅紅霉素的合成 C H3ON O C H2O C H2C H2O C H3C H3H3CO HO HC H3H OH3CC H3OH3COOOC H3