藥物雜質(zhì)研究基本思路及控制方法-資料下載頁(yè)
2025-01-06 11:32本頁(yè)面
【正文】 OHO RNNON HO HOPOO HO HO H有機(jī)雜質(zhì)的定量方法 有機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)一般多采用 HPLC法，有時(shí)也采用 TLC、 GC等其它方法。 如采用 HPLC法，須采用峰面積法， ①外標(biāo)法（雜質(zhì)對(duì)照品法） ②加校正因子的主成分自身對(duì)照法 ③不加校正因子的主成分自身對(duì)照法 ④峰面積歸一化法。 ① 法定量比較準(zhǔn)確 ②法應(yīng)對(duì)校正因子進(jìn)行嚴(yán)格測(cè)定，僅適用于已知雜質(zhì)的控制 ③法的前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子基本相 同。 ④法簡(jiǎn)便快捷，但因各雜質(zhì)與主成分響應(yīng)因子不一定相同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍內(nèi)、儀器對(duì)微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準(zhǔn)確度不相同等因素，所以在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用有一定的局限性。 有關(guān)物質(zhì)中包括已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)。已知雜質(zhì)對(duì)主成分的相對(duì)響應(yīng)因子在 ，可以用主成分的自身對(duì)照法計(jì)算含量，超出 ，宜用雜質(zhì)對(duì)照品法計(jì)算含量，也可用加校正因子的主成分自身對(duì)照法。理想的定量方法為已知雜質(zhì)對(duì)照品法與未知雜質(zhì)不加校正因子的主成分自身對(duì)照法兩者的結(jié)合。研究人員可根據(jù)實(shí)際情況選用合適的定量方法。 有機(jī)雜質(zhì)的定量要求 專屬性 為了考察在其他成分存在的條件下，采用的方法是否具有準(zhǔn)確測(cè)定出待檢測(cè)的有機(jī)雜質(zhì)的能力。 檢測(cè)限 通常有機(jī)雜質(zhì)量較低，而每種有機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)靈敏度又各不相同，為了考察所采用的方法能否將殘留的少量或微量的有機(jī)雜質(zhì)檢出。 定量限 為保證測(cè)定方法的準(zhǔn)確度和精密度，需要進(jìn)行定量限的研究。 線性 在配制對(duì)照品溶液時(shí)，對(duì)照品溶液濃度很難和規(guī)定的限度達(dá)到完全一致，當(dāng)不一致時(shí)，需要通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行換算，這種換算的前提是有關(guān)物質(zhì)的濃度與色譜峰面積直接成正比關(guān)系。 5 準(zhǔn)確度 為了保證檢測(cè)結(jié)果能夠代表產(chǎn)品的實(shí)際情況，建議進(jìn)行方法的準(zhǔn)確度考察。 6 耐用性 為考察測(cè)定條件發(fā)生細(xì)小變動(dòng)時(shí)，測(cè)定方法和結(jié)果是否仍準(zhǔn)確可靠，建議進(jìn)行耐用性考察。 （二）無(wú)機(jī)雜質(zhì)來(lái)源和控制 工藝雜質(zhì) ? 反應(yīng)物：鹽 ? 試劑：含鉛 ? 催化劑：鎳 、 鈀炭 ? 干燥劑：硫酸鹽 、 氯化物 、 磷酸鹽 ? pH調(diào)節(jié)劑 （ 兩性藥物 ） 混入的雜質(zhì) ? 反應(yīng)物 ? 試劑 ? 助濾劑 、 活性炭 OO E tOOOOH3CH3CH N O3O165 ℃ H3CH2NH OH OOO E tF e + H C lH3COO NN HC lC Hh e a tOOO E tOO N H2OH3CH3COO E tOO N O2OH3CO B r( C O C l )2OO NN HN HOOH3CH3C+OO NN HOH3COH3COOH3COH3CH C O O N H4C HT B A lK2C O3O HNNO HN O2NN H RN O2NO :NNNNNN H2ADCNNNNNN H REFB1B2NC lN O2A 硝化反應(yīng)： 68%硝酸 +丙酸于 125℃ 反應(yīng) 30min。 B 胺化反應(yīng)： B1氯化， SOCl2+DMF于 CH2Cl2中加熱回流 B2胺化，于 15℃ 滴加異丁胺與 CH2Cl2溶液后，加熱 回流 30min. C 氫化反應(yīng)：室溫， RenyNi催化， 50psi氫壓力下氫化 3h. D 環(huán)合反應(yīng)：甲酸中加熱回流 4h. E 氧化反應(yīng)： 16%過(guò)氧乙酸 +乙醇，于 50℃ 反應(yīng) 24h. F 胺化反應(yīng)：二氯甲烷 +2830%氨水 于 0℃20min 內(nèi)滴加對(duì)甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液。 詳細(xì)的精制方法 取咪喹莫特成品 10g，加 5N鹽酸 200ml，攪拌加熱至80℃ 使溶解，過(guò)濾除去不溶物，濾液冷卻，用二氯甲烷洗（ 50mlx2），加入活性炭少許，于 80℃ 加熱 15min，濾去活性炭，濾液加連二亞硫酸鈉 , 于 80℃ 加熱15min，冷卻，過(guò)濾，固體溶于少量甲醇，加 1N氫氧化鉀甲醇溶液中和，濾出固體，用甲醇洗得 特精制品。 四、結(jié)論 、質(zhì)檢測(cè)方法的選擇與驗(yàn)證。 行完整的記錄，這些數(shù)據(jù)將是制訂雜質(zhì)限度的重要依據(jù)。 ，在確定雜質(zhì)的限度時(shí)，一定要綜合考慮雜質(zhì)的安全性、生產(chǎn)的可行性與產(chǎn)品的穩(wěn)定性。 ，應(yīng)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，以確保產(chǎn)品的安全性。
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