藥物雜質(zhì)研究基本思路及控制方法-閱讀頁
2025-01-21 11:32本頁面
【正文】 超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測(cè)報(bào)告中報(bào)告，并應(yīng)報(bào)告具體的檢測(cè)數(shù)據(jù)。 ? 質(zhì)控限度（ Qualification Threshold） ： 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于此限度，則應(yīng)有充分的依據(jù)。 共存的異構(gòu)體和抗生素的多組分一般不作為雜質(zhì)進(jìn)行控制，必要時(shí)作為共存物質(zhì)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其比例。 (1)創(chuàng)新藥物 由于在創(chuàng)新藥物的研究過程中進(jìn)行 ? 藥理毒理 ? 臨床研究 超出了附件 1或 2的質(zhì)控限度，仍可認(rèn)為該雜質(zhì)的含量已經(jīng)通過了安全性的驗(yàn)證。 故新產(chǎn)品應(yīng)在上市后繼續(xù)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng) : 如與雜質(zhì)有關(guān)，則應(yīng)分析原因，設(shè)法降低雜質(zhì)含量，這樣制訂出來的雜質(zhì)限度才能保證產(chǎn)品的安全性。 與藥物性質(zhì)和臨床應(yīng)用相關(guān)聯(lián)。 該標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)的限度： 應(yīng)與已上市同品種藥品進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究 ? 雜質(zhì)的種類與含量 ? 穩(wěn)定性考察 難以獲得已上市同品種的標(biāo)準(zhǔn)，但有相同原料藥的其它劑型上市，則在制訂雜質(zhì)限度時(shí)，可參考此上市產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行控制。 優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工藝 安全性研究。 對(duì)于其它類別的新藥，如果能夠獲得已上市的對(duì)照樣品，則可按照仿制已有標(biāo)準(zhǔn)的藥品的研究思路，在詳細(xì)的質(zhì)量對(duì)比研究的基礎(chǔ)上，確定雜質(zhì)的限度。 無機(jī)雜質(zhì)的限度確定 原則：無機(jī)雜質(zhì)的限度主要根據(jù)該雜質(zhì)的毒性、對(duì)藥品本身質(zhì)量（如穩(wěn)定性）的影響及各批次產(chǎn)品的實(shí)測(cè)結(jié)果而定。 給藥途徑、適應(yīng)癥、劑量等選擇合適的參考標(biāo)準(zhǔn)，確定合理的限度。 可在臨床研究期間對(duì)雜質(zhì)分析方法進(jìn)行完善。 申報(bào)生產(chǎn)研究： 產(chǎn)生了新的雜質(zhì) 已有雜質(zhì)的含量超出限度 根據(jù)附件 1或 2來判斷該雜質(zhì)的含量是否合理，如不合理，則應(yīng)參照決策樹來考慮下一步的研究工作。 （ 1）有機(jī)雜質(zhì)的分析方法 化學(xué)法、光譜法、色譜法等，隨著分離、檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展與更新，高效、快速的分離技術(shù)與靈敏、穩(wěn)定、準(zhǔn)確、適用的檢測(cè)手段相結(jié)合。由于各種分析方法均具有一定的局限性，因此在進(jìn)行雜質(zhì)分析時(shí)，應(yīng)注意不同原理的分析方法間的相互補(bǔ)充與驗(yàn)證，如 HPLC與 TLC及HPLC與 CE的互相補(bǔ)充，反相 HPLC系統(tǒng)與正相 HPLC系統(tǒng)的相互補(bǔ)充， HPLC不同檢測(cè)器檢測(cè)結(jié)果的相互補(bǔ)充等。由于許多無機(jī)雜質(zhì)直接影響藥品的穩(wěn)定性，并可反映生產(chǎn)工藝本身的情況，了解藥品中無機(jī)雜質(zhì)的情況對(duì)評(píng)價(jià)藥品生產(chǎn)工藝的狀況有重要意義。對(duì)于成熟生產(chǎn)工藝的仿制，可根據(jù)實(shí)際情況，采用藥典收載的方法進(jìn)行質(zhì)量考察及控制。 不揮發(fā)性無機(jī)雜質(zhì)采用熾灼殘?jiān)ㄟM(jìn)行檢測(cè) 。 因在藥品生產(chǎn)中遇到鉛的機(jī)會(huì)較多 ， 且鉛易積蓄中毒 ， 故作為重金屬的代表 ， 以鉛的限量表示重金屬限度 。 雖然重金屬檢查法可同時(shí)檢測(cè)砷 ， 但因其毒性大 ， 且易帶入產(chǎn)品中 ， 故需采用靈敏度高 、 專屬性強(qiáng)的砷鹽檢查法進(jìn)行專項(xiàng)考察和控制 ， 各國藥典收載的方法已歷經(jīng)多年驗(yàn)證 ， 行之有效 ， 應(yīng)加以引用 。目前，常用的檢測(cè)方法為氣相色譜法（ Gas Chromatography， GC），也有其他一些檢測(cè)方法。 如采用 HPLC法，須采用峰面積法， ①外標(biāo)法（雜質(zhì)對(duì)照品法） ②加校正因子的主成分自身對(duì)照法 ③不加校正因子的主成分自身對(duì)照法 ④峰面積歸一化法。 ④法簡(jiǎn)便快捷，但因各雜質(zhì)與主成分響應(yīng)因子不一定相同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍內(nèi)、儀器對(duì)微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準(zhǔn)確度不相同等因素，所以在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用有一定的局限性。已知雜質(zhì)對(duì)主成分的相對(duì)響應(yīng)因子在 ，可以用主成分的自身對(duì)照法計(jì)算含量，超出 ，宜用雜質(zhì)對(duì)照品法計(jì)算含量，也可用加校正因子的主成分自身對(duì)照法。研究人員可根據(jù)實(shí)際情況選用合適的定量方法。 檢測(cè)限 通常有機(jī)雜質(zhì)量較低，而每種有機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)靈敏度又各不相同，為了考察所采用的方法能否將殘留的少量或微量的有機(jī)雜質(zhì)檢出。 線性 在配制對(duì)照品溶液時(shí)，對(duì)照品溶液濃度很難和規(guī)定的限度達(dá)到完全一致，當(dāng)不一致時(shí)，需要通過標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行換算，這種換算的前提是有關(guān)物質(zhì)的濃度與色譜峰面積直接成正比關(guān)系。 6 耐用性 為考察測(cè)定條件發(fā)生細(xì)小變動(dòng)時(shí)，測(cè)定方法和結(jié)果是否仍準(zhǔn)確可靠，建議進(jìn)行耐用性考察。 B 胺化反應(yīng)： B1氯化， SOCl2+DMF于 CH2Cl2中加熱回流 B2胺化，于 15℃ 滴加異丁胺與 CH2Cl2溶液后，加熱 回流 30min. C 氫化反應(yīng)：室溫， RenyNi催化， 50psi氫壓力下氫化 3h. D 環(huán)合反應(yīng)：甲酸中加熱回流 4h. E 氧化反應(yīng)： 16%過氧乙酸 +乙醇，于 50℃ 反應(yīng) 24h. F 胺化反應(yīng)：二氯甲烷 +2830%氨水 于 0℃20min 內(nèi)滴加對(duì)甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液。 四、結(jié)論 、質(zhì)檢測(cè)方法的選擇與驗(yàn)證。 ，在確定雜質(zhì)的限度時(shí)，一定要綜合考慮雜質(zhì)的安全性、生產(chǎn)的可行性與產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
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