【正文】 hloroform 60 Cyclohexane 3880 1,2Dichloroethane 1870 1,2Dimethylacetamide 1090 N,NDimethylformamide 880 1,4Dioxane 380 2Ethoxyethanol 160 Table 2. Class 2 Residual Solvents Continued… Solvent PDE (mg/day) Concentration Limit (ppm) Ethylene glycol 620 Formamide 220 Hexane 290 Methanol 3000 2Methoxyethanol 50 Methylbutylketone 50 Methycyclohexane 1180 Methylene chloride 600 Nmethylpyrrolidone 530 Table 2. Class 2 Residual Solvents Continued… Solvent PDE (mg/day) Concentration Limit (ppm) 1,2Dimethoxyethane 100 Nitromethane 50 Pyridine 200 Sulfolane 160 Tetrahydrofuran 720 Tetralin 100 Toluene 890 Trichloroethylene 80 Xylenes 2170 Limits of Residual Solvents: Class 3 ? Class 3: 28 solvents ? Less toxic and of lower risk to human health ? Unless otherwise stated in the individual monograph, PDE is NMT 50mg/day, corresponding to a concentration limit of 5000ppm for daily doses not greater than 10g of the product ? If the monograph allows for a concentration resulting in more than 50mg/day, Class 3 solvents must be identified and quantified. Table 3. Class 3 Residual Solvents Acetic Acid Ethyl acetate Methyliobutylketone Acetone Ethyl ether 2Methyl1propanol Anisole Ethyl formate Pentane 1Butanol Formic acid 1Pentanol 2Butanol Heptane 1Propanol Butyl acetate Isobutyl acetate 2Propanol tertButylmethyl ether Isopropyl acetate Propyl acetate Cmene Methyl acetate Dimethyl sulfoxide 3Methyl1butanol Ethanol Methylethylketone 殘留溶劑控制限度的建立 ? FDA要求所有在制造原料、輔料和產(chǎn)品時(shí)使用或產(chǎn)生的有機(jī)溶劑，其殘留量都必須予以檢測(cè)和控制。 ? 仿制藥生產(chǎn)商可選擇直接在產(chǎn)品中檢測(cè)，若產(chǎn)品制造過程中均未使用有機(jī)溶劑，亦可先檢測(cè)原料、輔料的有機(jī)溶劑殘留量，檢測(cè)結(jié)果若較規(guī)定值低，則產(chǎn)品無須進(jìn)行檢測(cè)，若較高，則必須檢測(cè)產(chǎn)品，以證實(shí)制造過程中有機(jī)溶劑的殘留是否已經(jīng)降到合格標(biāo)準(zhǔn)。 ? 若只有第 3類的殘留溶劑，則可用 USP731干燥減重的方式控制。 Options for Determining Levels of Class 2 Residual Solvents ? Option 1: Components of the drug product (drug substances and excipients) meet the concentration limits listed in Table 2, and the daily dose does not exceed 10g. ? 在設(shè)定殘留溶劑時(shí)，首先采用第一選擇方法，即根據(jù)美國(guó)藥典 467（或 ICH Q3C）中標(biāo) 13所列的限度來建立標(biāo)準(zhǔn)中的溶劑限度。 ? 第一選擇方法以每日用藥量 10克為假設(shè)來計(jì)算“每日允許接觸量”（ PDE），從而確定溶劑的限度。 MeOH第一選擇方法最高允許值 =1000微克 /毫克 PDE（毫克 /日） /最高日劑量（克 /日） =（ 1000 30）微克 /（ 10 1000000）微克 =3000ppm Option 2 for Determining Levels of Class 2 Residual Solvents in Drug Products ? Option 2: At least one of the ponents of the drug product exceeds the concentration limits, or the daily dose exceeds 10g: the daily exposure to a solvent (calculated as the sum of the ponents contributions) should be less than PDE. ? 當(dāng)殘留溶劑含量超過美國(guó)藥典 467第一選擇限度時(shí)可以采用第二選擇方法來建立殘留溶劑的限度。常見的是第 3類的殘留溶劑，如乙醇或異丙醇，由于其對(duì)人體相對(duì)較低的毒性，在原料藥生產(chǎn)中常常把它用作最后純化工序的溶劑，加上有些原料藥具有很大的極性，生產(chǎn)中很難完全去除。 乙醇含量和第二選擇方法限度的計(jì)算 成份 配方中的含量（毫克） 實(shí)際乙醇含量（ ppm） 日接觸量 （毫克） 原料藥 XXX 150 20% =30 6125 30mg 3 % = 輔料 1 無水葡萄糖結(jié)合劑 150 %=114 100 114mg % = 輔料 2 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 150 % = 無 0 輔料 3 硬脂酸鎂 150 % = 無 0 制劑 150 6225 Option 2 for Determining Levels of Class 2 Residual Solvents in Drug Products ? 第二選擇方法以“每日允許接觸量”（ PDE）和實(shí)際每日最大用藥量來計(jì)算溶劑的最高允許值。殘留溶劑的限度將根據(jù)這個(gè)允許值以及實(shí)驗(yàn)測(cè)定數(shù)據(jù)而確定。例如，乙醇的每日允許接觸量是 50毫克。因此，方法 1給出的限度是 5000ppm。如果某藥物每日最高的配藥量是 90毫克，其制劑中包含三種輔料，藥品的組分和計(jì)算得出的最高殘留乙醇量列于下表中。 ? 第二選擇方法最高允許值 =1000 PDE（毫克 /日） /最高日劑量（克 /日） =1000 50/= 105ppm 因此，原料藥中的殘留溶劑乙醇的控制限度可以設(shè)定為高于第一選擇方法的限度（ 5000ppm）。如果原料藥樣品的實(shí)際分析結(jié)果為69007000ppm，則控制限度可以設(shè)置為不超過 8000ppm. Example 1: Option 1 and Option 2, with Acetonitrile ? PDE acetonitrile=, thus Option 1 limits is 410ppm (from Table 2). ? drug product/day. Composed of two excipients Components Amount in Formulation (g) Acetonitrile Content Limit (ppm) Daily Exposure (mg) Drug substance 800 (exceeds) Excipient 1 400 (pass) Excipient 2 800 (exceeds) Excipient 3 728 (exceeds) (PASS) ? Excipient 1 meets Option 1 limit of 410ppm/day. ? Drug Substance, excipient 2, and drug product do not meet Option 1 limit of 410ppm/day. ? Drug product however meets Option 2 limits of mg/day. Example 2: Option 1 and Option 2, with Acetonitrile ? PDE acetonitrile=, thus Option 1 limits is 410ppm (from Table 2). ? drug product/day. Composed of two excipients Components Amount in Formulation (g) Acetonitrile Content Limit (ppm) Daily Exposure (mg) Drug substance 800 Excipient 1 2023 Excipient 1 800 Drug Product 1016 (FAIL) ? Drug product does not meet Option 1 or Option 2 limit. ? Manufacturer could test to see if manufacturing did reduce the level of acetonitrile in drug product below 410ppm。 if so it passes. 原料藥中殘留溶劑與有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)的控制及其依據(jù) ? 根據(jù)原料藥生產(chǎn)商提供的藥物管理檔案中原料藥的合成路線，某原料藥的生產(chǎn)中使用過以下五種溶劑：丙酮、正己烷、甲苯、乙酸乙酯和四氫呋喃。 ? 研發(fā)氣相色譜測(cè)定方法對(duì)該原料藥的樣品進(jìn)行分析，檢測(cè)苯（甲苯中的一種潛在雜質(zhì)）和以上所列的五種可能的殘留溶劑。結(jié)果顯示，乙酸乙酯、四氫呋喃、正己烷、甲苯和苯（源于甲苯）均未檢出。然而，卻在樣品中檢測(cè)到了一種未知的有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)。 ? 應(yīng)用氣相色譜 質(zhì)譜（ GCMS）分析技術(shù)分析后確定該未知有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)為亞異丙基丙酮（ mesityloxide）。進(jìn)一步使用亞異丙基丙酮參考標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)樣品中的該雜質(zhì)進(jìn)行了定量分析并確定了其含量。 ? 下表總結(jié)了該原料藥樣品的殘留溶劑分析結(jié)果和所建立的限度。由于未檢出乙酸乙酯、四氫呋喃、正己烷、甲苯和苯，加上這些是早期合成階段所用的溶劑（苯除外，合成中未使用苯），因此認(rèn)為沒有必要在標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)這些殘留溶劑建立控制限度進(jìn)行常規(guī)控制。如果這些殘留溶劑出現(xiàn)在原料藥中，所采用的氣相色譜法將可以檢測(cè)到它們，并能對(duì)其進(jìn)行定量分析。另外，用不超過 1000ppm的限度來分別控制原料藥中第三類溶劑丙酮和乙酸乙酯的殘留量，此限度低于ICH指南中的允許限度，與供應(yīng)商的限度也一致，因而是合理的。 原料藥中殘留溶劑與有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)的控制及其依據(jù) 殘留溶劑或有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì) 己烷 (ppm) 丙酮(ppm) 乙酸乙酯(ppm) 甲苯(ppm) 苯 (ppm) 四氫呋喃(ppm) 異亞丙基丙酮 (ppm) 樣品檢測(cè)結(jié)果 (批號(hào) ) 1112 ND 142 ND ND ND ND 21 1113 ND 182 ND ND ND ND 12 1114 ND 133 ND ND ND ND 30 1115 ND 705 ND ND ND ND 178 1116 ND 696 ND ND ND ND 147 ICH分類 2 3 3 2 1 2 NA ICH限度 290 5000 5000 890 2 720 NA 康樂化學(xué)公司限度 NA 5000 5000 NA NA NA NA 民藥公司建議的限度 NA 1000 1000 NA NA NA 200 定量限 LOQ 15 100 50 40 LOD: 25 練習(xí) 原料藥中殘留溶劑控制限度的設(shè)置和論證 殘留溶劑或有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì) 二氯甲烷(ppm) 異丙醇IPA(ppm) 乙酸乙酯(ppm) 四氫呋喃THF (ppm) 樣品檢測(cè) 結(jié)果 (批號(hào) ) 1112 78 800 ND ND 1113 89 790