【正文】 該藥品的嚴(yán)重、罕見或新的不良反應(yīng)，嚴(yán)重的不良反應(yīng)是指造成器官功能損害，導(dǎo)致住院治療或延長住院時間的反應(yīng)，以及發(fā)生致畸。致癌、致殘、致死、出生缺陷等嚴(yán)重后果的反應(yīng)。 ? 報告時限 ? 藥物不良反應(yīng)報告集中后評價 – 國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測專業(yè)機構(gòu)需及時對嚴(yán)重、罕見或新的藥物不良反應(yīng)病例報告進(jìn)行調(diào)查核實或組織藥物不良反應(yīng)專家咨詢委員會進(jìn)行分析、評價，向國家藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部報告。其他藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況以統(tǒng)計資料形式按季度報告。 – 國家藥品監(jiān)督管理局不定期通報藥物不良反應(yīng)監(jiān)測情況，公布藥品再評價結(jié)果。 – 未經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局公布的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測統(tǒng)計的資料，各級藥物不良反應(yīng)監(jiān)測專業(yè)機構(gòu)和個人均不得向國內(nèi)外機構(gòu)、組織、學(xué)術(shù)團(tuán)體或個人提供和引用。 第七節(jié) 新藥的臨床試驗評價 ? 新藥臨床試驗的分期 – Ⅰ 期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。 – Ⅱ 期臨床試驗：隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。 – Ⅲ 期臨床試驗：擴大的多中心臨床試驗。應(yīng)遵循隨機對照原則，進(jìn)一步評價有效性、安全性。 – IV期臨床試驗：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)（注意罕見不良反應(yīng)）。 新藥臨床試驗的特點 ? 新藥的臨床試驗必須符合 《 赫爾辛基宣言 》 和國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會頒布的人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南的道德原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大限度受益和盡可能避免損害。 ? 人既具有生物性又具有社會性，受試對象的主觀因素、心理作用、精神狀態(tài)是導(dǎo)致試驗結(jié)果產(chǎn)生偏性的主要原因。 ? 臨床試驗中有更多的外來因素難以控制，特別是研究對象的同質(zhì)性、依從性等。臨床試驗中研究者不能完全支配病人的行為，只能對病人提出一些要求，以避免干擾試驗的行為。 新藥臨床試驗設(shè)計 ? 臨床試驗方案 （ Protocol） – 是指導(dǎo)所有參與臨床試驗的研究者如何啟動和實施臨床試驗的研究計劃書，也是試驗結(jié)束后進(jìn)行資料統(tǒng)計分析的重要依據(jù)。 – 研究者和統(tǒng)計學(xué)家根據(jù)試驗方案擬定病例報告表（ case report form， CRF） – 統(tǒng)計學(xué)家根據(jù)試驗方案和病例報告表擬定統(tǒng)計分析計劃書（ statistical analysis plan） – 試驗方案、病例報告表和統(tǒng)計分析計劃是臨床試驗設(shè)計的三個核心文件 ? 臨床試驗中受試對象的選擇 – 新藥臨床試驗的受試對象應(yīng)具有同質(zhì)性。臨床試驗中必須明確規(guī)定受試對象的適應(yīng)證，并統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。此外，還要嚴(yán)格規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)（ inclusion criteria）與排除標(biāo)準(zhǔn)（ exclusion criteria），其目的除確保研究對象的同質(zhì)性外， – 倫理上充分考慮受試對象的安全，受試對象如果是孕產(chǎn)婦，還要考慮到胎兒或哺乳期嬰兒的安全性。 – 新藥的 Ⅰ 期臨床試驗受試者一般是正常人，有時也可以是病人。 Ⅱ ， Ⅲ ， IV期臨床試驗的受試者均必須為病人。 ? 受試者權(quán)益與安全性保障 – 我國 GCP規(guī)定凡參加臨床試驗的醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)成立倫理委員會（ ethic mittee）。 – 參加臨床試驗的研究單位必須是國家藥品臨床研究基地 – 新藥的申辦者（ sponsor）應(yīng)與研究者共同迅速研究和處理所發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，采取必要措施 – 受試者均應(yīng)知情同意 臨床試驗中對照組的設(shè)置 ? 臨床試驗中對照組的設(shè)置原則上應(yīng)遵循“對等、同步、專設(shè)”的原則 – 安慰劑對照； – 空白對照； – 陽性藥物對照 ； – 劑量－反應(yīng)對照； – 外部對照。 研究指標(biāo) ? 臨床試驗中的指標(biāo)有療效指標(biāo)和安全性指標(biāo)； ? 療效指標(biāo)又分主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)； ? 研究指標(biāo)有客觀指標(biāo)和主觀指標(biāo)之分。試驗設(shè)計中應(yīng)盡可能選取客觀指標(biāo)。 樣本含量 ? 我國 《 新藥審批辦法 》 中規(guī)定， – I期臨床試驗中參加試驗的試驗組人數(shù)不少于 20例， – Ⅱ 期臨床試驗中試驗組與對照組的病人數(shù)不少于 100對， – Ⅲ 期臨床試驗中試驗組病人數(shù)不少于 300例， – IV期臨床試驗中試驗組人數(shù)不少于 2022例。 – 多中心臨床試驗中，各中心試驗組的病例數(shù)應(yīng)不少于 20例，各中心試驗組與對照組的病例數(shù)的比例應(yīng)與試驗組與對照組的總病例數(shù)的比例相同。 – 對于避孕藥， Ⅱ 期臨床試驗應(yīng)完成不少于 100對 6個月經(jīng)周期的隨機對照研究； Ⅲ 期臨床試驗中試驗組應(yīng)完成不少于1000例 12個月經(jīng)周期的觀察。 新藥臨床試驗中常用的研究設(shè)計方法 ? 平行組設(shè)計； ? 交叉設(shè)計； ? 析因設(shè)計； ? 成組序貫試驗設(shè)計 雙盲臨床試驗 ? 設(shè)盲：雙盲（ double blind）、單盲（ single blind）、非盲（ open label） ? 揭盲規(guī)定： – 雙盲臨床試驗中，如果試驗組與對照組的設(shè)計例數(shù)相等，則一般采用兩次揭盲法。 – 兩次揭盲均應(yīng)有藥品監(jiān)督管理局行政人員的監(jiān)督。 – 第一次揭盲，只列出每個病例所屬處理組別的文件（ A組或B組）而并不標(biāo)明 A、 B兩組哪一個為試驗組， – 當(dāng)統(tǒng)計分析結(jié)束，進(jìn)行第二次揭盲，即 A、 B兩組中哪一個組別為試驗藥。 多中心臨床試驗 ? 優(yōu)點 – 多中心臨床試驗由多位研究者合作，并在多個醫(yī)療單位完成，能集思廣益，提高了試驗設(shè)計、試驗的執(zhí)行和結(jié)果的解釋水平。 – 試驗規(guī)模大，病例樣本更具代表性。 – 可以在較短的時間內(nèi)招募到足夠的病例 ? 質(zhì)量控制（ quality control） – 試驗前必須共同擬定一個試驗方案，各中心必須嚴(yán)格遵循。 – 由于多中心試驗的研究計劃、管理、試驗的執(zhí)行都比單中心試驗復(fù)雜，故要求各分中心應(yīng)充分合作。 – 對各分中心的測量儀器進(jìn)行校驗，對分中心有關(guān)工作人員事先應(yīng)充分培訓(xùn)。療程較長的試驗，試驗中期還需增加培訓(xùn)，以維護(hù)各中心的一致性。 – 制定統(tǒng)一的病例報告表，統(tǒng)一各觀察指標(biāo)的測量方法、量化標(biāo)準(zhǔn)， CRF中的記錄應(yīng)便于計算機錄入和統(tǒng)計分析。 – 多中心試驗涉及工作人員較多，即使事前作了嚴(yán)格培訓(xùn)。 新藥臨床試驗的數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析 ? 全分析集（ full analysis set） – 根據(jù)意向性分析（ intention－ to－ treat， ITT）的基本原則，主要分析應(yīng)包括所有經(jīng)隨機化分組的受試者。 ? 符合方案集（ Per Protocol， PP）， – 亦稱為“合格病例”或“可評價病例”樣本。它是全分析集的一個子集，這些受試者對方案更具依從性，即至少接受 2／ 3以上療程的治療，用藥量為規(guī)定的 80％－ 120％，主要觀察指標(biāo)不缺失，基本沒有違背試驗方案等。 ? 安全性評價數(shù)據(jù)集（ safety set） – 所有隨機化后至少接受一次治療的受試者。在完成上述各個步驟后，數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)已具備了供統(tǒng)計分析的條件，生物統(tǒng)計人員可以完成統(tǒng)計分析（略）