【正文】 者的分離株顯示對該藥物敏感性下降或出現耐受性 繼發(fā)耐藥性 （ secondary resistance）是指在化療過程中出現的感染菌群對抗結核藥物敏感性下降或出現耐受性現象，臨床常以化療 4周作為界限，即化療 4周后出現的耐藥為繼發(fā)性耐藥。 一、耐藥結核病（菌）的認定 ? 耐藥界限是判定菌株是否耐藥的標準，是人為制定的。符合臨床需要的藥物耐藥臨界濃度是根據多方面條件制定的，首先要考慮臨床野生株的 最低抑菌濃度（ MIC）， 確定的臨界濃度應該能夠抑制 99%以上野生株的 生長；其次，了解該藥物的人體 藥代動力學特征，尤其是其峰值濃度，所確定的藥物臨界濃度應該是血清和組織中可以達到的濃度；最后還要考慮到臨床 治療效果 。 常用抗結核藥物的耐藥界限和耐藥濃度 (改良羅氏培養(yǎng)基 ) 藥物 耐藥界限 ug/ml 耐藥測定濃度ug/ml INH， PAS ， 10 SM,KM,CPM, 10 10 ， 100 RFP, RFT50 50 50 ， 250 EMB 5 5 ， 50 1321Th 25 25， 50 ， 100 ? 耐藥結核病的分類： WHO“耐多藥結核病治療指南”中對耐藥的劃分較為科學和實用，其耐藥分為以下三種： ⑴ 單一耐藥 ：指結核分枝桿菌對一種一線抗結核藥物耐藥 ⑵ 多耐藥 ：指結核分枝桿菌對一種以上的一線抗結核藥物耐藥，但不包括同時對異煙肼，利福平耐藥 ⑶ 耐多藥 ：對一種以上的抗結核藥物至少包括異煙肼，利福平耐藥。 二、結核分枝桿菌耐藥機制 ? 分子生物學及其相關技術的發(fā)展，為在分子水平研究結核分枝桿菌提供了良好的技術平臺，并且取得了突出的成果 : 1998年，已經完成了對結核桿菌 H37Rv全基因組的測序工作 20 01年 10月，又完成了對結核桿菌 CDC1551全基因組的測序工作。這些工作的完成極大的促進了結核桿菌耐藥性的分子機制的研究進程。 目前明確的耐藥基因： ? 異煙肼耐藥： katG， inhA ? 利福平耐藥： rpoB 檢測耐藥基因診斷耐藥結核病的方法： Hain, Gene Xpert 基因芯片方法 結核 桿 菌 具有幾種抑制抗生素活性的機制 ? 首先，它被其特有的、高疏水性的細胞壁保護，大大降低了化合物的滲透性。其滲透性比大腸埃希氏菌低 100倍，這就筑成了結核桿菌對藥物的第一道防線。 ? 另外，在結核桿菌中己經發(fā)現了活躍的藥物外排系統(tǒng)、使藥物降解或失活的酶、以及與這些功能相關的基因 結核分枝桿菌是個耐藥性問題嚴重的病原菌之一 ? 結核分枝桿菌在復制過程中每個堿基突變頻率在 1010左右，和其他細菌相當。但是，由于結核分枝桿菌缺乏堿基錯配修復機制，使得在復制過程中出現的錯配突變得到更多的固定，導致高耐藥頻率的現象。 結核分枝桿菌耐藥的產生 ? 突變是細菌的特征之一，它是隨機、自發(fā)和無定方向的。突變后的細菌在適宜的條件下可以發(fā)展成為病灶中的優(yōu)勢菌群。 結核分枝桿菌耐藥的產生 ? 臨床耐藥菌的出現是治療過程中藥物對敏感菌群淘汰，使得耐藥菌群存留并克隆增殖的選擇性結果。不合理的化療方案、治療的不規(guī)則和長的治療過程是患者體內耐藥菌群顯現的主要選擇因素。 ? 藥物作用的靶位點不同，每個靶位點突變的頻率不同，因此每種藥物的耐藥情況不同。 結核分枝桿菌耐藥的產生 ? 遺傳性耐藥：不可逆轉 ? 表型耐藥性：是敏感細菌因處于不同的生理狀態(tài)而暫時的對藥物的不敏感性，例如持留菌 結核分枝桿菌耐藥的產生 ? 結核桿菌的耐藥性是基因突變的結果，但是這種突變在自然條件下發(fā)生的機率非常低 (一般在 105～ 108的范圍內 )。其中結核桿菌針對異煙肼和利福平發(fā)生突變的機率分別是 10一 6和108，發(fā)生多耐藥性突變的機率為 1014單從這一點看，出現多耐藥性的情況幾乎是不可能的。但臨床上發(fā)現的多耐藥性菌株卻不在少數，這也是造成結核病難以治愈的主要原因。 結核分枝桿菌自然突變的頻率 ? INH 1 /105106 ? RFP 1 /107108 ? SM 1 /105106 ? EMB 1 / 105106 ? PZA 1 / 102104 INH+RFP 1 /10121014 既往治療史是臨床判定耐藥的重要依據 ? 人為因素在促使結核桿菌產生多耐藥突變的過程中起主導作用，這些人為因素包括 :用藥不當、治療不合理、病人對病情的疏忽，等等。因此應該在以后的治療過程中杜絕這種人為的因素。 ? 目前 對 結 核桿菌耐藥分子機制的研究主要集中在各種藥物的作用靶點及其相關基因的突變上。 耐藥結核病的診斷 實驗室 + 兩者結合，做出正確診斷 臨床診斷 詢問病史要點 ? 既往用藥史：聯合 or單用或假聯合？ ? 每階段療效（細菌、胸片、臨床癥狀） ? 是否存在影響療效的因素（藥物、機體、局部） ? 接觸史、居住地耐藥流行情況 方案設計原則 ? 建立在既往用藥史上 ? 本地區(qū)耐藥株流行情況 ? 依據藥物敏感試驗結果 ? 至少四種或以上有效藥物，注意交叉耐藥，同類藥物中選用效力較高藥物，排除不安全藥物 ? 每日用藥 ? 根據體重計算藥量 ? 注射劑至少使用六個月 ? 痰菌陰轉后至少 18個月治療 ? 全程應用 PZA ? 全程使用 DOTs， 并監(jiān)測及積極處理不良反應 抗結核藥物分組 一線口服 抗結核藥物 ?H ?R ?Z ?E 注射用抗結核藥物 ?SM ?KM ?AMK ?CM 氟喹諾酮類藥物 ?OFX 氧氟沙星 ?LFX 左氧氟沙星 ?MFX 莫西沙星 二線口服抗結核藥物 療效不確切的抗結核藥物 ?PAS 對氨水楊酸鈉 ?CS 環(huán)絲氨酸 ?Eto 乙硫異煙胺 /Pto 丙硫異煙胺 未被推薦為常規(guī)用藥 (氨芐青霉素 /克拉維酸 , 氨苯吩嗪 ,克拉霉素 )、利奈唑胺、亞胺培南，大劑量異煙肼 研制中新藥： OPC67683 ? 是一種新型的硝基 二氫咪唑噁唑衍生物，對細胞內 MTB有活性，并以潛伏狀態(tài) MTB為靶標，可用于耐多藥結核病及合并感染人免疫缺陷病毒的結核病患者 ? 通過抑制 MTB中甲氧分枝菌酸和酮分枝菌酸的合成而發(fā)揮作用 2022/2/2 137 研制中新藥： OPC67683 ? 最低抑菌濃度為 ～ mg/L,低于異煙肼和利福平等抗結核藥物的最低抑菌濃度。 ? 由于 OPC67683與肝微粒體酶互不影響，因此，可與通過細胞色素 P450代謝的抗逆轉錄病毒藥物聯合應用 2022/2/2 138 研制中新藥： TMC207 (R207910) ? 二芳基喹啉 ? 一種獨特的作用機制，以 ATP合酶的 c亞單位為目標 ? MIC ～ 2022/2/2 139 研制中新藥： PNU100480 ? 惡唑烷酮類包含一類新的蛋白酶合成抑制劑 ? 利奈唑胺 是目前唯一有出售的 惡唑烷酮 ? 小鼠模型發(fā)現 PNU100480比 利奈唑胺 的活性更強 北京胸科醫(yī)院 高孟秋 電話： 89509322，