【正文】 者的分離株顯示對(duì)該藥物敏感性下降或出現(xiàn)耐受性 繼發(fā)耐藥性 （ secondary resistance）是指在化療過(guò)程中出現(xiàn)的感染菌群對(duì)抗結(jié)核藥物敏感性下降或出現(xiàn)耐受性現(xiàn)象，臨床常以化療 4周作為界限，即化療 4周后出現(xiàn)的耐藥為繼發(fā)性耐藥。 一、耐藥結(jié)核?。ň┑恼J(rèn)定 ? 耐藥界限是判定菌株是否耐藥的標(biāo)準(zhǔn)，是人為制定的。符合臨床需要的藥物耐藥臨界濃度是根據(jù)多方面條件制定的，首先要考慮臨床野生株的 最低抑菌濃度（ MIC）， 確定的臨界濃度應(yīng)該能夠抑制 99%以上野生株的 生長(zhǎng)；其次，了解該藥物的人體 藥代動(dòng)力學(xué)特征，尤其是其峰值濃度，所確定的藥物臨界濃度應(yīng)該是血清和組織中可以達(dá)到的濃度；最后還要考慮到臨床 治療效果 。 常用抗結(jié)核藥物的耐藥界限和耐藥濃度 (改良羅氏培養(yǎng)基 ) 藥物 耐藥界限 ug/ml 耐藥測(cè)定濃度ug/ml INH， PAS ， 10 SM,KM,CPM, 10 10 ， 100 RFP, RFT50 50 50 ， 250 EMB 5 5 ， 50 1321Th 25 25， 50 ， 100 ? 耐藥結(jié)核病的分類： WHO“耐多藥結(jié)核病治療指南”中對(duì)耐藥的劃分較為科學(xué)和實(shí)用，其耐藥分為以下三種： ⑴ 單一耐藥 ：指結(jié)核分枝桿菌對(duì)一種一線抗結(jié)核藥物耐藥 ⑵ 多耐藥 ：指結(jié)核分枝桿菌對(duì)一種以上的一線抗結(jié)核藥物耐藥，但不包括同時(shí)對(duì)異煙肼，利福平耐藥 ⑶ 耐多藥 ：對(duì)一種以上的抗結(jié)核藥物至少包括異煙肼，利福平耐藥。 二、結(jié)核分枝桿菌耐藥機(jī)制 ? 分子生物學(xué)及其相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，為在分子水平研究結(jié)核分枝桿菌提供了良好的技術(shù)平臺(tái)，并且取得了突出的成果 : 1998年，已經(jīng)完成了對(duì)結(jié)核桿菌 H37Rv全基因組的測(cè)序工作 20 01年 10月，又完成了對(duì)結(jié)核桿菌 CDC1551全基因組的測(cè)序工作。這些工作的完成極大的促進(jìn)了結(jié)核桿菌耐藥性的分子機(jī)制的研究進(jìn)程。 目前明確的耐藥基因： ? 異煙肼耐藥： katG， inhA ? 利福平耐藥： rpoB 檢測(cè)耐藥基因診斷耐藥結(jié)核病的方法： Hain, Gene Xpert 基因芯片方法 結(jié)核 桿 菌 具有幾種抑制抗生素活性的機(jī)制 ? 首先，它被其特有的、高疏水性的細(xì)胞壁保護(hù)，大大降低了化合物的滲透性。其滲透性比大腸埃希氏菌低 100倍，這就筑成了結(jié)核桿菌對(duì)藥物的第一道防線。 ? 另外，在結(jié)核桿菌中己經(jīng)發(fā)現(xiàn)了活躍的藥物外排系統(tǒng)、使藥物降解或失活的酶、以及與這些功能相關(guān)的基因 結(jié)核分枝桿菌是個(gè)耐藥性問(wèn)題嚴(yán)重的病原菌之一 ? 結(jié)核分枝桿菌在復(fù)制過(guò)程中每個(gè)堿基突變頻率在 1010左右，和其他細(xì)菌相當(dāng)。但是，由于結(jié)核分枝桿菌缺乏堿基錯(cuò)配修復(fù)機(jī)制，使得在復(fù)制過(guò)程中出現(xiàn)的錯(cuò)配突變得到更多的固定，導(dǎo)致高耐藥頻率的現(xiàn)象。 結(jié)核分枝桿菌耐藥的產(chǎn)生 ? 突變是細(xì)菌的特征之一，它是隨機(jī)、自發(fā)和無(wú)定方向的。突變后的細(xì)菌在適宜的條件下可以發(fā)展成為病灶中的優(yōu)勢(shì)菌群。 結(jié)核分枝桿菌耐藥的產(chǎn)生 ? 臨床耐藥菌的出現(xiàn)是治療過(guò)程中藥物對(duì)敏感菌群淘汰，使得耐藥菌群存留并克隆增殖的選擇性結(jié)果。不合理的化療方案、治療的不規(guī)則和長(zhǎng)的治療過(guò)程是患者體內(nèi)耐藥菌群顯現(xiàn)的主要選擇因素。 ? 藥物作用的靶位點(diǎn)不同，每個(gè)靶位點(diǎn)突變的頻率不同，因此每種藥物的耐藥情況不同。 結(jié)核分枝桿菌耐藥的產(chǎn)生 ? 遺傳性耐藥：不可逆轉(zhuǎn) ? 表型耐藥性：是敏感細(xì)菌因處于不同的生理狀態(tài)而暫時(shí)的對(duì)藥物的不敏感性，例如持留菌 結(jié)核分枝桿菌耐藥的產(chǎn)生 ? 結(jié)核桿菌的耐藥性是基因突變的結(jié)果，但是這種突變?cè)谧匀粭l件下發(fā)生的機(jī)率非常低 (一般在 105～ 108的范圍內(nèi) )。其中結(jié)核桿菌針對(duì)異煙肼和利福平發(fā)生突變的機(jī)率分別是 10一 6和108，發(fā)生多耐藥性突變的機(jī)率為 1014單從這一點(diǎn)看，出現(xiàn)多耐藥性的情況幾乎是不可能的。但臨床上發(fā)現(xiàn)的多耐藥性菌株卻不在少數(shù)，這也是造成結(jié)核病難以治愈的主要原因。 結(jié)核分枝桿菌自然突變的頻率 ? INH 1 /105106 ? RFP 1 /107108 ? SM 1 /105106 ? EMB 1 / 105106 ? PZA 1 / 102104 INH+RFP 1 /10121014 既往治療史是臨床判定耐藥的重要依據(jù) ? 人為因素在促使結(jié)核桿菌產(chǎn)生多耐藥突變的過(guò)程中起主導(dǎo)作用，這些人為因素包括 :用藥不當(dāng)、治療不合理、病人對(duì)病情的疏忽，等等。因此應(yīng)該在以后的治療過(guò)程中杜絕這種人為的因素。 ? 目前 對(duì) 結(jié) 核桿菌耐藥分子機(jī)制的研究主要集中在各種藥物的作用靶點(diǎn)及其相關(guān)基因的突變上。 耐藥結(jié)核病的診斷 實(shí)驗(yàn)室 + 兩者結(jié)合，做出正確診斷 臨床診斷 詢問(wèn)病史要點(diǎn) ? 既往用藥史：聯(lián)合 or單用或假聯(lián)合？ ? 每階段療效（細(xì)菌、胸片、臨床癥狀） ? 是否存在影響療效的因素（藥物、機(jī)體、局部） ? 接觸史、居住地耐藥流行情況 方案設(shè)計(jì)原則 ? 建立在既往用藥史上 ? 本地區(qū)耐藥株流行情況 ? 依據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果 ? 至少四種或以上有效藥物，注意交叉耐藥，同類藥物中選用效力較高藥物，排除不安全藥物 ? 每日用藥 ? 根據(jù)體重計(jì)算藥量 ? 注射劑至少使用六個(gè)月 ? 痰菌陰轉(zhuǎn)后至少 18個(gè)月治療 ? 全程應(yīng)用 PZA ? 全程使用 DOTs， 并監(jiān)測(cè)及積極處理不良反應(yīng) 抗結(jié)核藥物分組 一線口服 抗結(jié)核藥物 ?H ?R ?Z ?E 注射用抗結(jié)核藥物 ?SM ?KM ?AMK ?CM 氟喹諾酮類藥物 ?OFX 氧氟沙星 ?LFX 左氧氟沙星 ?MFX 莫西沙星 二線口服抗結(jié)核藥物 療效不確切的抗結(jié)核藥物 ?PAS 對(duì)氨水楊酸鈉 ?CS 環(huán)絲氨酸 ?Eto 乙硫異煙胺 /Pto 丙硫異煙胺 未被推薦為常規(guī)用藥 (氨芐青霉素 /克拉維酸 , 氨苯吩嗪 ,克拉霉素 )、利奈唑胺、亞胺培南，大劑量異煙肼 研制中新藥： OPC67683 ? 是一種新型的硝基 二氫咪唑噁唑衍生物，對(duì)細(xì)胞內(nèi) MTB有活性，并以潛伏狀態(tài) MTB為靶標(biāo)，可用于耐多藥結(jié)核病及合并感染人免疫缺陷病毒的結(jié)核病患者 ? 通過(guò)抑制 MTB中甲氧分枝菌酸和酮分枝菌酸的合成而發(fā)揮作用 2022/2/2 137 研制中新藥： OPC67683 ? 最低抑菌濃度為 ～ mg/L,低于異煙肼和利福平等抗結(jié)核藥物的最低抑菌濃度。 ? 由于 OPC67683與肝微粒體酶互不影響，因此，可與通過(guò)細(xì)胞色素 P450代謝的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用 2022/2/2 138 研制中新藥： TMC207 (R207910) ? 二芳基喹啉 ? 一種獨(dú)特的作用機(jī)制，以 ATP合酶的 c亞單位為目標(biāo) ? MIC ～ 2022/2/2 139 研制中新藥： PNU100480 ? 惡唑烷酮類包含一類新的蛋白酶合成抑制劑 ? 利奈唑胺 是目前唯一有出售的 惡唑烷酮 ? 小鼠模型發(fā)現(xiàn) PNU100480比 利奈唑胺 的活性更強(qiáng) 北京胸科醫(yī)院 高孟秋 電話： 89509322，