【正文】 方面、工作質(zhì)量、建議和要求 明確訪問目的，擬定訪問提綱 ?做訪問記錄 ?建立用 戶訪問工作檔案 ?對顧客意見和問題跟蹤了解，研究整改 措施 ?！凹薪淮?，樁樁有答復(fù)” (79) 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立藥品退貨和收回的書面程序，并 有記錄。藥品退貨和收回記錄內(nèi)容包括：品名、批號、規(guī) 格、數(shù)量、退貨和收回單位及地址、退貨和收回原因、日 期、處理意見。因質(zhì)量原因退貨和收回的藥品制劑。應(yīng)在 質(zhì)量管理部門的監(jiān)督下銷毀，涉及其它批號時應(yīng)同時處理 GMP— 產(chǎn)品的銷售與收回 （ 77— 79） 通過對售后藥品質(zhì)量抽查以監(jiān)督藥品的質(zhì)量： 得到數(shù) 據(jù)以支持企業(yè)產(chǎn)品在有效期內(nèi)具有的預(yù)期穩(wěn)定性；可以在 尚沒有明顯用戶意見時采取適當(dāng)措施。 ?良好的質(zhì)量聲譽(yù) 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制訂書面的售后成品檢查規(guī)程，包括企業(yè) 所有產(chǎn)品和每一類的藥品包裝系統(tǒng)。 發(fā)現(xiàn)尚未認(rèn)識的藥品安全性問題及一些潛在的藥品安 全性問題。 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 投訴與不良反應(yīng)報告 GMP— 投訴與不良反應(yīng)報告 （ 80— 82） 一、藥品不良反應(yīng)及其監(jiān)測 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測是藥品質(zhì)量監(jiān)督管理的重要工作 醫(yī)療實(shí)踐表明，即使按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以檢驗(yàn)合格的藥品， 在正常用法用量情況下也會在一部分人身上出現(xiàn)不良反應(yīng) 或藥源性疾病，嚴(yán)重的會致殘、致畸、致癌或死亡。據(jù)國 家藥品不良反應(yīng)檢測中心報告，我國各級醫(yī)院住院患者中， 每年約有 。據(jù)調(diào)查測算，我國 每年有 5000萬人住院，其中至少 5%與藥品不良反應(yīng)有關(guān) WHO在 1963年建議在世界范圍內(nèi)建立藥品不良反應(yīng)監(jiān) 測系統(tǒng)； 1968年建立國際藥品監(jiān)測合作中心 —— 咨詢機(jī)構(gòu)， 發(fā)揮信息中心作用。 GMP— 投訴與不良反應(yīng)報告 （ 80— 82） (一 )藥品不良反應(yīng)概念 (ADR— Adverse Drug Reaction)： 合格 藥品在正常用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外 的有害反應(yīng)。 包括藥品的副作用、毒性作用、后遺反應(yīng)、過敏反應(yīng)、 特異質(zhì)反應(yīng)、三致、二重感染，有害的相互作用和藥物依 賴性。 ： 懷疑而未確定的不良反應(yīng)。 ： 藥品使用說明書或有關(guān)文獻(xiàn)資料 上未收載的不良反應(yīng)。 GMP— 投訴與不良反應(yīng)報告 （ 80— 82） (二 )開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測目的 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測是藥品質(zhì)量管理一項內(nèi)容，建立藥 品不良反應(yīng)監(jiān)測報告制度，其目的為： ，防止歷史上藥害時間的重演 、整頓、藥品提供服務(wù)和依據(jù)，為臨床提供用 藥信息 ，促進(jìn)臨床合理用藥，有利于國際藥 品信息的交流，提高藥物治療水平和醫(yī)療質(zhì)量 * 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測不包括由于藥品質(zhì)量問題和用藥不當(dāng) 引起的有害反應(yīng)。 GMP— 投訴與不良反應(yīng)報告 （ 80— 82） (三 )藥品不良反應(yīng)分類 1. A類藥品不良反應(yīng) (量變異常型 ) 由于藥品本身藥理作用增強(qiáng)而發(fā)生的，與劑量或合成 用藥有關(guān) —— 多數(shù)能檢測，發(fā)生率較高死亡率較低 。 副作用、毒性作用、二重感染、后遺反應(yīng)、藥物依賴性 2. B類藥品不良反應(yīng) (質(zhì)變異常型 ) 與藥品正常藥理作用完全無關(guān)的異常反應(yīng) —— 難預(yù)測、 發(fā)生率低、死亡率高。 過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng) 3. 藥物相互作用引起的不良反應(yīng) 4. 遲現(xiàn)型不良反應(yīng) 三致 GMP— 投訴與不良反應(yīng)報告 （ 80— 82） (四 )藥品不良反應(yīng)監(jiān)測范圍 1. WHO檢測中心： (1)未知的、嚴(yán)重的、罕見的、異乎尋常的、不可預(yù)測的藥 品不良反應(yīng)； (2)屬于已知的不良反應(yīng)，期程度和頻率有較大改變的，醫(yī) 生認(rèn)為值得報告的； (3)新藥要求全面監(jiān)測報告，不論該反應(yīng)是否說明書注明。 (1)對上市 5年以內(nèi)的藥品和列為國家重點(diǎn)監(jiān)測的藥品 ?其 引起的所有可疑不良反應(yīng) (2)5年以上 ?嚴(yán)重的、罕見的和新的不良反應(yīng) 。 GMP— 投訴與不良反應(yīng)報告 （ 80— 82） (四 )我國建立藥品不良反應(yīng)報告制度 ?法制化管理。 99年 SDA會同衛(wèi)生部組織制定《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理 辦法》 要求：藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位均需建立藥品不良 反應(yīng)監(jiān)測管理制度，設(shè)置相應(yīng)的機(jī)構(gòu)，做好本單位藥品不良 反應(yīng)情況的收集和管理工作。 《藥品法》 71：國家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報告制度。藥品 生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須經(jīng)常考察本單位所生產(chǎn)經(jīng)營 使用藥品的質(zhì)量、療效、反應(yīng)，必須及時向當(dāng)?shù)厥〖壦幤繁O(jiān) 督管理和衛(wèi)生部門報告。對已確認(rèn)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品， 國務(wù)院或省級藥監(jiān)部門可采取停止生產(chǎn)、銷售和使用積極控 制措施，在 5日內(nèi)組織鑒定， 15日內(nèi)依法做行政處理。 GMP— 投訴與不良反應(yīng)報告 （ 80— 82） (1)SDA： 主管全國藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測工作 (2)DA : 負(fù)責(zé)轄區(qū)內(nèi)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作 (3)各級衛(wèi)生行政部門：負(fù)責(zé)醫(yī)療預(yù)防保健機(jī)構(gòu)中藥品不 良反應(yīng)的監(jiān)測工作。 SDA和衛(wèi)生部負(fù)責(zé)制定藥品不良反應(yīng)監(jiān)測規(guī)章、標(biāo)準(zhǔn)、工 作方針、政策和管理制度，并監(jiān)督實(shí)施。 SDA藥品評價中心藥品不良反應(yīng)監(jiān)測專業(yè)機(jī)構(gòu) 、定期報告制度，嚴(yán)重罕見的不良反應(yīng)應(yīng)隨時報告，必要時可越級報告。 GMP— 投訴與不良反應(yīng)報告 （ 80— 82） * 藥品不良反應(yīng)報告的內(nèi)容和統(tǒng)計資料是加強(qiáng)藥品監(jiān)督管理、 指導(dǎo)合理用藥的依據(jù)，不是醫(yī)療糾紛、醫(yī)療訴訟和處理藥 品質(zhì)量事故的依據(jù)。 、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療預(yù)防保健機(jī)構(gòu)的具體規(guī)定 企業(yè)應(yīng)建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)察報告制度，制定專門機(jī) 構(gòu)或人員負(fù)責(zé)管理。 (80) 對用戶藥品質(zhì)量投訴和藥品不良反應(yīng)應(yīng)詳細(xì)記錄和調(diào) 查處理。對藥品不良反應(yīng)及時向當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)管部門報告。 (81) 藥品生產(chǎn)出現(xiàn)重大質(zhì)量問題，及時向當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)管理部 門報告。 (82) GMP— 投訴與不良反應(yīng)報告 （ 80— 82） (1)藥品生產(chǎn)企業(yè) 對本企業(yè)上市 5年以內(nèi) 的藥品的安全、有效情況進(jìn)行密切 追蹤，隨時收集所有可疑不良反應(yīng)病例， 按季度 向省級藥品 不良反應(yīng)監(jiān)測專業(yè)機(jī)構(gòu)集中報告。嚴(yán)重、罕見和新的藥品不 良反應(yīng)病例。須用有效方式快速報告，最遲不超過 15日。 (2)經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療保健機(jī)構(gòu) 隨時收集本單位經(jīng)營、使用藥品發(fā)生的不良反應(yīng)情況， 按季度 向省級不良反應(yīng)監(jiān)測專業(yè)機(jī)構(gòu)報告。 醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重、罕見和新的不良反應(yīng)病例和外 單位使用藥物發(fā)生不良反應(yīng)后來本單位就診的病例，應(yīng)先經(jīng) 醫(yī)護(hù)人員就診處理， 15日內(nèi)向省級不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)報告。 GMP— 投訴與不良反應(yīng)報告 （ 80— 82） * 代理經(jīng)營進(jìn)口藥品的單位或辦事機(jī)構(gòu)對所代理經(jīng)營的進(jìn)口 藥品制劑的不良反應(yīng)，要不間斷的追蹤、監(jiān)測、按規(guī)定報告 、藥品使用說明 書應(yīng)補(bǔ)充說明不良反應(yīng)而未補(bǔ)充說明的及未按規(guī)定報送或隱 瞞藥品不良反應(yīng)資料的，將視情節(jié)嚴(yán)重予以相應(yīng)處罰。 ?各地的資料進(jìn)行整理、分類、 儲存 ?進(jìn)行信息處理和因果分析評價 ?對不良反應(yīng)藥品進(jìn)行 處理。 GMP— 投訴與不良反應(yīng)報告 （ 80— 82） 二、藥品品種的整頓與淘汰 《藥管法》 42： SDA對已經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的藥 品，應(yīng)當(dāng)組織調(diào)查；對療效不確、不良反應(yīng)大或 者其它原因危害人體健康的藥品，應(yīng)當(dāng)撤銷批準(zhǔn) 文號或者進(jìn)口藥品注冊證，已被撤銷批準(zhǔn)文號或 進(jìn)口注冊證的藥品，不得生產(chǎn)、進(jìn)口銷售和使用； 已經(jīng)生產(chǎn)或進(jìn)口的由當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)管理部門銷毀或處 理。 GMP— 投訴與不良反應(yīng)報告 （ 80— 82） (一 )整頓與淘汰 ： SDA組織人員 ?調(diào)查已批準(zhǔn)生產(chǎn)藥品 ?藥品審評 委員會 ?根據(jù)科學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床用藥實(shí)踐和臨床重點(diǎn)監(jiān) 測對藥品進(jìn)行再評價 ?評價意見 ?SDA?決定藥品是否繼續(xù) 使用。 這個過程叫做藥品的整頓。 ：通過整頓，如果該藥不宜再使用，由 SDA撤銷 批準(zhǔn)文號。這一過程稱為藥品的淘汰。 (二 )我國淘汰藥品的原因 (毒副作用 )大，對患者有不可 逆轉(zhuǎn)的危害性。 ， GMP— 投訴與不良反應(yīng)報告 （ 80— 82） ，但有一定的不良反應(yīng)，且已有較好的藥品可以代替。 ，較長時間藥廠不生產(chǎn)，醫(yī)生不用。 ，臨床療效不確切，或多年不生產(chǎn)。 (二 )對淘汰藥品的處理 ，所有品種應(yīng)立即停產(chǎn)，撤銷生產(chǎn)批準(zhǔn)文號 ，規(guī)定一定期限允許銷售和使用 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 自 檢 GMP— 自檢 （ 83— 84） 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)定期組織自檢。自檢應(yīng)按預(yù)定的程序， 對人員、廠房、設(shè)備、文件、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、藥品銷售、 用戶投訴和產(chǎn)品收回的處理等項目定期進(jìn)行檢查，以證實(shí) 與本規(guī)范的一致性。 (83) 自檢應(yīng)有記錄。自檢完成后應(yīng)形成自檢報告，內(nèi)容包 括自檢的結(jié)果、評價的結(jié)論以及改進(jìn)的措施。 (84) 一、自檢是 TQC和 GMP的重要環(huán)節(jié) 自檢是企業(yè)內(nèi)部對藥品生產(chǎn)實(shí)行 TQC的檢查，對實(shí)施 GMP的檢查。運(yùn)用 TQC理論系統(tǒng)綜合的分析方法，全面分析 檢查 GMP的執(zhí)行情況。自檢堅持實(shí)事求是，科學(xué)分析，用 GMP— 自檢 （ 83— 84） 事實(shí)和數(shù)據(jù)反應(yīng)質(zhì)量問題。同時也要遵循 TQC中的 PDCA循 環(huán)，使用先進(jìn)的專業(yè)技術(shù)，檢測手段、電子計算機(jī)及先進(jìn) 科學(xué)管理方法進(jìn)行自檢。達(dá)到“用最少的投入、又多又好 的生產(chǎn)除滿足用戶要求的藥品”這種定期不定期的自檢實(shí) 際就是對執(zhí)行 GMP的自我認(rèn)證。 二、自檢內(nèi)容 ：廠房、設(shè)備、儀器、儀表、倉庫等 ：規(guī)章制度以及管理方面的內(nèi)容。每半年組 織一次檢查 GMP的實(shí)施情況，發(fā)現(xiàn)問題及時處理 ：人員，關(guān)鍵是決策管理層和技術(shù)管理和質(zhì) 量管理部門。培訓(xùn)。 GMP— 自檢 （ 83— 84） 三、 GMP自檢的三大目標(biāo)要素 企業(yè)進(jìn)行自檢，不僅可以加強(qiáng)內(nèi)部助質(zhì)量因素的控制， 也可以對外部因素有所控制。對保證藥品質(zhì)量，完善企業(yè) 質(zhì)量管理體系，提高企業(yè)信譽(yù)，保證人們用藥安全有效， 提高藥品在國內(nèi)外的競爭能力都具有重要意義。 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 附 則 —— 規(guī)范的法律地位及法律解釋 GMP— 附則 （ 85— 88） 一、術(shù)語的含義 (85) ：原料、輔料、包裝材料等。 ：用于識別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字。用 于追溯和審查該批藥品的生產(chǎn)歷史。 ：物料在允許投料或出廠前所處的擱置、等待檢 驗(yàn)結(jié)果的狀態(tài)。 ：一個批次的待包裝品或成品的所有的生 產(chǎn)記錄。批生產(chǎn)記錄能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì) 量有關(guān)的情況。 ：產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與實(shí)際 產(chǎn)量或用量之間的比較，并適當(dāng)考慮允許的正常偏差。 GMP— 附則 （ 85— 88） ：經(jīng)批準(zhǔn)用以知識操作的通用性文件或 管理辦法。 ：規(guī)定為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原 料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注意事項， 包括生產(chǎn)過程中控制的一個或一套文件。 ：藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括飲用水、 純化水、注射用水。 ：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適 宜的方法制得供藥用的水，不含任何附加劑 ：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動 或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。 GMP— 附則 （ 85— 88） (區(qū) )：需要對塵粒及微生物含量進(jìn)行控制的房 間 (區(qū)域 )。其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用均具有減少該區(qū)域 內(nèi)污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。 二、規(guī)范的法律地位和解釋權(quán) (87) 行政法規(guī)體系，在藥品管理法中占有重要地位，規(guī)范 是國家法定的藥品監(jiān)督管理的藥品生產(chǎn)方面的法律體現(xiàn)。 *不同類別藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理特殊要求列入附錄 86 *本規(guī)范自 1999年 8月 1日執(zhí)行 (88)