【正文】 狀態(tài)難以通過血腦屏障， 從而減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。 （四）三環(huán)類 NSC H 3NC H 3H 3 C異丙嗪 S與 CH=CH 電子等排體 NC H3賽庚啶 NC O O C 2 H 5NC l 氯雷他定 （第二代） 酮替芬 4（ 8氯 5,6二氫 11H苯并 [5,6]環(huán)庚烷[1,2b]吡啶 11亞基） 1哌啶甲酸乙酯 NNC lO O C H311 8 6 5 1 活性代謝物： 地 氯雷他定（ 3代） NC O O C2H5NC lH 對 H1受體選擇性更好，藥效更強(qiáng)，無心臟毒性，起效快、效力強(qiáng)、藥物相互作用少。 （五）哌啶類和哌嗪類 NH OH O C H 3C H 3C H 3特非那定（已撤銷） NNN HNO C H 3F阿司咪唑 (舊息斯敏 ) 左卡巴斯汀 NN C C O O HC H 3HF左 卡 巴 斯 汀四、構(gòu)效關(guān)系 ? 1. Ar1和 Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取 代．兩個(gè)芳雜環(huán)也可以再次通過一個(gè)硫原子或兩個(gè)碳原子鍵合后 ,成為三環(huán)類抗過敏藥物． ? 2. X＝ N、 CHO、或 C ? 3. n通常為 2，芳環(huán)與叔氮原子距離為 ～ nm ? 4. 兩個(gè)芳雜環(huán)不共平面時(shí)才具有較大活性。 ? 5. 大多數(shù) H1受體拮抗劑具有旋光和幾何異構(gòu)體。不同異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異： X ( C H 2 ) nR 1R 2NC H 3C H 3手性中心近芳環(huán)端：左右旋體活性差別大 手性中心近氨基端：差別不大 幾何異構(gòu)體：反式（ E）活性比順式（ Z）大 , O HO HOOHHC lC H3H3CNNNSC H3NC H3H3C臨床常用抗組胺藥 1. 開瑞坦片 (先靈葆雅，氯雷他定 ) 2. 息斯敏片（ 西安揚(yáng)森 , 氯雷他定 ） 3. 仙特明片（比利時(shí)聯(lián)合化工集團(tuán) , 二鹽酸西替利嗪片） 4. 欣民立膠囊（葛蘭素史克 阿伐斯?。? 5. 西可韋片（蘇州東瑞制藥有限公司，鹽酸西替利嗪） 6. 富馬酸酮替酚片 7. 撲爾敏片 8. 喜舒敏片（北京紫竹藥業(yè) 氯苯那敏 ） 本節(jié)小結(jié) ? 重點(diǎn)藥物 – 馬來酸氯苯那敏 – 鹽酸西替利嗪 – 氯雷他定 ? 抗組胺藥的基本結(jié)構(gòu) ? 非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 案例 ? A R 是當(dāng)?shù)卮髮W(xué)的藥學(xué)學(xué)生，由于對磺胺類的抗生素有過敏反映，他患上了皮疹，在考試周前的星期五，他來到你所在的藥房，尋求一種抗組胺藥。因?yàn)橹八麑τ谙乱恢艿乃幬锘瘜W(xué)期末考試還沒復(fù)習(xí)好， 所以要在本周突擊完。 ? 以下抗組胺藥結(jié)構(gòu)中哪種最適合病人的治療和個(gè)人需要？ ? 馬來酸氯苯那敏屬于下列哪類抗過敏藥 ? A 氨基醚類 ? B 乙二胺類 ? C 丙胺類 ? D 三環(huán)類 ? E 哌啶類 ? 屬于氨基醚類的抗過敏藥是 ? A 鹽酸賽庚啶 ? B 鹽酸異丙嗪 ? C 馬來酸氯苯那敏 ? D 鹽酸曲吡那敏 ? E 鹽酸苯海拉明 ? 下列敘述與馬來酸氯苯那敏不符合的是 ? A 分子中含有吡啶環(huán) ? B 分子中的馬來酸使酸性高錳酸鉀退色 ? C 右旋體活性比左旋體高 ? D 有叔胺結(jié)構(gòu)，與枸櫞酸醋酐試劑加熱產(chǎn)生紅紫色 ? E 為抗?jié)兯幬? ? 關(guān)于 H1受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系的敘述，錯(cuò)誤的是 ? A 幾何異構(gòu)體有立體選擇性，常顯示不同的活性 ? B 光學(xué)異構(gòu)體均顯示相同的抗組胺活性 ? C 結(jié)構(gòu)中兩個(gè)芳環(huán)不處于一個(gè)平面時(shí)具有最大的抗組胺活性 ? D 不對稱中心位于芳環(huán) α碳原子時(shí)，對 H1受體呈現(xiàn)立體選擇性 ? E H1受體拮抗劑側(cè)鏈陽離子與受體陰離子部位相結(jié)合 ? 屬于抗過敏藥物的是 ? A 諾氟沙星 ? B 鹽酸賽庚啶 ? C 馬來酸氯苯那敏 ? D 鹽酸雷尼替丁 ? E 阿司咪唑 非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥中樞副作用低的原因是 ? A．對外周組胺 H1受體選擇性高，對中樞受體親和力低 ? B．未及進(jìn)入中樞已被代謝 ? C．難以進(jìn)入中樞 ? D．具有中樞鎮(zhèn)靜和興奮的雙重作用，兩者相互抵消 ? E．中樞神經(jīng)系統(tǒng)沒有組胺受體 案 例 ? Ｒ Ｖ ， 是當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)學(xué)院的一名學(xué)生． 他正站在你所在藥店的非處方區(qū)，閱讀三種藥品的說明．看上去，他精神不好．因?yàn)椴幌霂Р⒓蛹磳⒌絹淼那锛景肫诳荚?，他打算買一種 感冒 藥． 他比較健康， 肺部無雜音， 只是有痛感并伴有 鼻塞 ． ? 問題一：Ｒ Ｖ 需要的藥物應(yīng)具有何等藥理作用？ 以下三種藥物哪個(gè)符合需要？ , O HO HOOHHC lC H 3H 3 CNNNNNNOOH 2 O? １ ． 需要的藥理作用有： 治療鼻塞， 不引起嗜睡， 減輕感冒癥狀． ? ２．第一種藥物為撲爾敏， 丙胺類抗組胺藥， 用于抗過敏， 引起嗜睡． 第二種為麻黃素， 激動(dòng)腎上腺素能受體， 收縮血 管， 可治療鼻塞． 同時(shí)可引起中樞興奮． 因而符 合此患者需要． 第三種為苯丙胺類藥物， 具很強(qiáng)的中樞興奮作用． 局部麻醉藥 Local anesthetics 背景介紹 ?局部麻醉藥是一類能在用藥局部可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)生和傳導(dǎo)的藥物。 ?應(yīng)用局部麻醉藥后，可使病人在意識完全清醒而局部無痛覺的情況下進(jìn)行手術(shù)。 【 發(fā)現(xiàn) 】 16世紀(jì)，秘魯 咀嚼古柯樹葉 止痛 1860年， Niemann 提取到一種生物堿，命名為 Cocaine 1884年， Koller首次將 Cocaine作為局麻藥用于臨床 NOOC H 3OOC H 3 NOOC H3OOC H3【 特點(diǎn) 】 ，麻醉力強(qiáng) （濫用為毒品） 2 3 可卡因的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 NOOC H3OOC H3?苯甲酸酯 在可卡因的局部麻醉作用中的重要性 3 2 可卡因的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 ?莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu) 不是活性的必須基團(tuán) H NOOH NOOC O O C H 3?優(yōu)卡因 ?優(yōu)卡因 ? 1890年證實(shí)對氨基苯甲酸乙酯（ 苯佐卡因 ）具有局部麻醉作用 緩解曬傷、瘙癢和輕度燒傷止痛時(shí)應(yīng)用最廣泛的藥物之一 N H 2OOH 3 C可卡因的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 奧索方 新奧索方 N H 2OOH 3 CN H 2OOH 3 CO HO HOOH 3 CN H 2可卡因的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 可卡因的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 NOOC H3OOC H31 2 3 1904年得到 Procaine H 2 NON C H 3C H 3O， H C l可卡因的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 NOOC H 3OOC H 3丁卡因 布他卡因等 1904 普魯卡因 1890 苯佐卡因 1860 可卡因 H 2 NO N C H 3C H 3O， H C lOONNHC H 3C H 3H 3 CN H 2OOH 3 CProcaine臨床應(yīng)用 至今仍為廣泛使用的局部麻醉藥 – 具有良好的局部麻醉作用 – 毒性低，無成癮性 – 用于浸潤麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法 可卡因：先導(dǎo)化合物 Lead Compound 有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的具有一定生理活性，可以作為結(jié)構(gòu)改造模型，從而獲得預(yù)期藥理作用的化合物。 Cocaine 到 Procaine： 天然化合物結(jié)構(gòu)簡化的經(jīng)典案例 二、局麻藥的分類 ? 氨基酯類（普魯卡因） ? 氨基酰胺類（利多卡因） ? 氨基酮和氨基醚類（達(dá)克羅寧） ? 其他類 氨基甲酸酯類 脒類 三、典型藥物 ? （一）鹽酸普魯卡因 4氨基苯甲酸 2（二乙氨基）乙酯 鹽酸鹽 【 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 】 芳伯氨基 酯鍵 叔胺 N 鹽酸鹽 【 合成 】 特殊雜質(zhì)：對氨基苯甲酸 【 性質(zhì) 】 性狀 水解性（酯鍵） 還原性（ ArNH2） 生成（氧化）偶氮化合物 配注射液措施？ 鑒別 （ 1） 芳伯胺的反應(yīng)－－－重氮化偶合 N C l(C2H5)2N C H2CH2OCOHOO N a N O2 , H ClN+，N a O HNH2(C2H5)2N C H2CH2OCC O O C H2CH2N ( C2H5)2OHN N猩紅色沉淀 （ 2）利用水解性 ( CH3)2N+H+C H O( CH 3 ) 2 N+C O O C H 2 CH 2 N ( C 2 H 5 ) 2H 2 NNH+N( CH3)2 CHC O O C H2CH2N ( C2H5)2C O O C H2CH2N ( C2H5)2NHCH（ 3）與對二甲氨基苯甲醛縮合顯色 （ ArNH2） （ 4）與一些生物堿沉淀試劑反應(yīng) （ 5）氯化物的鑒別反應(yīng) 【 用途 】 浸潤麻醉、傳導(dǎo)麻醉和腰麻等 【 注意 】 避免與 磺胺類 藥物同時(shí)服用 【 特點(diǎn) 】 毒性小、藥效低、不能用于表面麻醉、穩(wěn)定性較差 丁卡因 OONNHC H 3C H 3H 3 C H 2 N COO C H 2 C H 2 NC 2 H 5C 2 H 5VDVEVE ： 靜 電 引 力 ( 離 子 鍵 )D ： 偶 極 相 互 作 用 力V ： 分 子 引 力 ( 范 德 華 力 )H鹽酸利多卡因 跨時(shí)代的藥物 ? 1936年全合成異蘆竹堿 ? 發(fā)現(xiàn)一個(gè)中間體有麻醉作用 ? 1943年從 53個(gè)類似化合物，篩選出 局部麻醉作用比 Procaine強(qiáng) 2~9倍 維持時(shí)間延長一倍 毒性相應(yīng)較大 ? （二）鹽酸利多卡因 【 化學(xué)名 】 N（ 2， 6二甲苯基） 2（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物 1 2 【 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 】 酰胺鍵 較酯鍵穩(wěn)定 兩個(gè)鄰位均有甲基 ，具空間位阻 【 性質(zhì) 】 性質(zhì)穩(wěn)定 與金屬離子生成配合物顯色 【 體內(nèi)代謝 】 其它酰胺類局部麻醉藥 ? 布比卡因 甲哌卡因 ? （三）鹽酸達(dá)克羅寧 【 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 】 氨基酮類 以電子等排體 CH2 代替 O 【 作用特點(diǎn) 】 ，對粘膜穿透力強(qiáng)，見效快，作用較持久 Procaine低 – 由于刺激性較大，不宜作靜脈注射和肌肉注射 氨基醚類 四、構(gòu)效關(guān)系 親脂部分 中間鏈 親水部分R39。RN( C H2)nXOCA r親脂部分可為芳烴及芳雜環(huán)，但以苯環(huán)的作用較強(qiáng)。 S O N