【文章內容簡介】 幾分鐘 B． 溴新斯的明 結構中 N,N二甲氨基甲酸酯較毒扁豆堿 結構中 N甲基氨基甲酸酯穩(wěn)定 C．中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑可用于抗老年癡呆 D．有機磷毒劑也是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 下列哪個與硫酸阿托品不符 A．化學結構為二環(huán)氨基醇酯類 B．具有左旋光性 C．顯托烷生物堿類鑒別反應 D．堿性條件下易被水解 硫酸阿托品的水解產物是 A．山莨菪醇和托品酸 B．托品（莨菪醇）和左旋托品酸 C．托品和消旋托品酸 D．莨菪品和左旋托品酸 下列哪項不符合氯琥珀膽堿的性質 A．為酯類化合物，難溶于水 B．為季銨鹽類化合物，極易溶于水 C．在血漿中極易被酯酶水解，作用時間短 D．為去極化型肌松藥 二、填空題 ，認為其分子中 對其內在活性和與受體的親和力是必需的；當在亞乙基鏈上，季氮原子的 b位引入甲基時，由于 不易被膽堿酯酶水解，作用較持久；?；糠譃橐阴；? 時作用好，若將乙?；系臍湓佑帽交颦h(huán)己基等較大的基團取代時，則顯示 活性。 正離子基團；甲基的空間位阻作用；氨基甲?；?；拮抗 四、問答題 ? 簡述 Atropine的立體化學。 （莨菪醇）與消旋托品酸的酯。 3a羥基托烷，有兩種處于平衡的穩(wěn)定構象，分別為哌啶環(huán)呈椅式或船式構象，通常采用能量較低的椅式構象表達。 C C C5為手性碳原子，但由于內消旋，故無旋光性。 a羥甲基苯乙酸，具有一個手性碳原子，天然的 ()托品酸具有 S構型，其與托品形成的酯為 ()莨菪堿。 －莨菪堿的外消旋體，無旋光活性。 ? Atropine及合成抗膽堿藥均具有與乙酰膽堿相似的正離子部分及酯鍵兩部分結構，與乙酰膽堿的結構不同處為分子的另一端，抗膽堿藥分子具有較大的環(huán)狀取代基團（ R1=R2=苯基或 R1=苯基、 R2=環(huán)己基等，也可為雜環(huán)。 R3為羥基或羥甲基活性增強）。 M膽堿受體拮抗劑與乙酰膽堿競爭同一受體，正離子部位可與受體的負離子部位結合，而抗膽堿藥分子中的環(huán)狀基部分可通過疏水鍵或范德華力與受體形成附加結合，阻斷乙酰膽堿與受體結合，呈現(xiàn)抗膽堿作用。 比較 Atropine及合成抗膽堿藥與乙酰膽堿的化學結構在與膽堿受體作用時的關系。 案例題 HS， 一 個 內 布 拉 斯 加 州 的 西 方 農 民 ， 他 的 一 條 腿 斷 了 ， 被 他 的妻 子 帶 到 了 你 所 在 醫(yī) 院 的 急 診 室 。他 感 到 非 常 的 虛 弱 、眩 暈 ，他 認為 那 是 推 斷 而 造 成 的 。你 發(fā) 現(xiàn) 他 相 當 嚴 重 地 出 汗 ，心 率 也 很 低 ，同時 ，呼 吸 也 有 點 困 難 。你 還 發(fā) 現(xiàn) ，在 這 次 導 致 他 斷 腿 的 事 故 中 ，他接 觸 過 大 量 的 對 硫 磷 殺 蟲 劑 。 釋 造 成 這 個 農 民 癥 狀 的 原 因 些 結 構 的 藥 物 可 迅 速 地 控 制 這 種 病 情 ？ ? 1. 對 硫 磷 殺 蟲 劑 是 一 種 黃 褐 色 的 劇 毒液 體 農 藥 。它 之 所 以 劇 毒 是 因 為 它 是 不 可 逆 的 膽 堿 酯 酶 抑 制 劑 ，能與 Ach 不 可 逆 結 合 ， 使 體 內 Ach 積 累 過 多 。 造 成 M 樣 癥 狀 突 出 。 ? 第 一 個 是 膽 堿 受 體 拮 抗 劑 ， 第 二 個 是 解 磷 定 。 ? 膽 堿 受 體 拮抗 劑 可 以 與 AchR 可 逆 結 合 ，但 不 發(fā) 揮 作 用 ，從 而 緩 解 Ach 的 作 用 。減 輕 患 者 癥 狀 ，達 到 治 表 的 目 的 。 ? 解 磷 定 是 肟 類 化 合物 ，與 磷 酰 化 AchE 的 磷 原 子 親 和 力 較 強 ，恢 復 酶 活 力 。它 還 能 與 體 內 游 離 的 有 機 磷 酸 酯 類 直 接 結 合 ， 形 成 無 毒 的 磷 酰 化物 ，從 而 阻 止 游 離 的 有 機 磷 酸 酯 類 對 膽 堿 酯 酶 繼 續(xù) 結 合 。達 到 治 本的 目 的 。 ? 阿 托 品 ： 口 服 或 粘 膜 給 藥 ， 1h 達 血 藥 峰 濃 度 ， 半 衰 期 為 2h。 ? 解 磷 定 ：靜 注 。半 衰 期 小 于 1h，應 重 復 給 藥 。 案例題 2 ? 病 人 病 情 為 角 膜 炎 ， 醫(yī) 生 希 望 使 用 M受 體 拮 抗 劑 的 油 膏 劑 型 進 行 治 療 。 ? Atropine 類 似 藥 物 有 散 瞳 作 用 ，也 有 中 樞 作 用 — — 該 作 用 在 案 例 中 為 副 作 用 ，應 選 用 中 樞 作 用 弱 的藥 物 。 并 應 考 慮 藥 劑 學 因 素 。 ? 6， 7 位 氧 橋 使 分 子 親 脂 性 加 強 ， 易通 過 血 腦 屏 障 ，莨 菪 酸 a 位 的 羥 基 則 使 分 子 極 性 加 強 而 不 易 通 過 血腦 屏 障 。對 于 5 個 結 構 的 選 擇 ，后 兩 個 結 構 一 個 有 氧 橋 有 中 樞 作 用 ，一 個 是 季 銨 鹽 類 脂 溶 性 不 好 排 除 。根 據 M 膽 堿 受 體 拮 抗 劑 的 基 本 結構 可 以 得 出 2 號 結 構 的 活 性 最 好 ， 所 以 推 薦 2 號 ， Atropine。 M 膽堿 受 體 拮 抗 劑 作 用 于 M 受 體 ，抑 制 腺 體 分 泌 ，擴 瞳 ，所 以 病 人 用 后會 產 生 口 干 ，視 力 模 糊 等 癥 狀 。 第二節(jié) 影響腎上腺素能神經系統(tǒng)藥物 – 1895 Oliver證明腎上腺提取物有升壓作用 – 1899 Abel,將活性成分命名為 腎上腺素 ，并合成交感神經節(jié)后神經元的化學遞質 后發(fā)現(xiàn)作用相似的 去甲腎上腺素 和 多巴胺 一 、概述 兒茶酚胺的生物合成途徑 H ON H2C O O H酪 氨 酸 羥 化 酶H ON H2C O O HH O多 巴 胺 脫 羧 酶H ON H2H O多 巴 胺 － β － 羥 化 酶H ON H2H OO H苯 乙 醇 胺 － N － 甲 基 轉 移 酶H ON H C H3H OO H左旋多巴 多巴胺 去甲腎上腺素 腎上腺素 根據生理效應的不同， 腎上腺素能受體 可分為： α受體 β受體 α1 α2 血管 + 瞳孔開大肌 + 激動劑 （擬似） 升壓 抗休克 拮抗劑 （作用的反轉） 降壓 突觸前膜 降血壓 （負反饋） β1 心臟 +腎近球細胞 + 強心和抗休克 抗心率失常 降壓 ，心絞痛 β2 血管－、支氣管－ 子宮肌、糖原 平喘和改善微循環(huán) β3 脂肪組織 激動時分解脂肪，增加氧耗，減肥和糖尿病 去甲腎上腺素的代謝途徑 H ON H 2H OO HH OC H OH OO HH ON H 2H 3 C OO HH OC H OH 3 C OO HMAO COMT COMT MAO 突觸間隙 胞漿 外周 腦內 CH2OHCOOHN H 2H OH OO HHHCH OH OO HHO去甲腎上腺素 脫胺 去甲腎上腺素 O N H 2O HH OH 3 CH O N H 2O HH OCOMT MAO 二、擬腎上腺素藥 (擬交感胺類 ) 腎上腺素能激動劑是一類使腎上腺素能受體興奮，產生腎上腺素樣作用的藥物。 按化學結構分類： 按作用的受體分類： 受體激動 3. αβ受體激動劑 H OH OHNC H 3O HHO HHC H 3H NHC H 3H OHNO HH OC H 3C H 3H OHNH OO HC H 3C H 3C H 3H OH ON H 2O HH（一）構效關系 XHCHCY R 1N H R 2基本骨架為 β苯乙胺。 X多為 HO，且 HO越多，作用越強， 作用時間越短，穩(wěn)定性下降。 Y多為 HO，藥效左旋體（ R構型） 右旋體。 αC上 R1為 H（苯乙胺類）或 CH3（苯異丙胺類）， 且為 CH3時，藥物穩(wěn)定性增加，作用時間延長， 中樞作用增加。 α β R2為烴基，影響受體效應。隨著 R2增大， α受體效應減小， β受體效應增大。 作用強度 100300 1 作用時間 皮下注射 1h 口服 26h 穩(wěn)定性 不可口服 可口服 中樞作用 無 有 H OH OHNC H 3O HH O HHC H 3H NHC H 3（二）典型藥物 (兒茶酚胺類 ) H ON H C H 3H OO H【 化學名 】 （ R） 4[2（甲氨基） 1羥基乙基 ] 1， 2苯二酚 1 2 4 【 結構特點 】 鄰苯二酚，苯乙胺，光學活性 【 合成 】 特殊雜質：酮體 【 性質 】 1. 酸堿兩性 2. 還原性（ pH≥7） 3. 消旋化（ pH4） 4. 鑒別 還原性 消旋化 酸堿兩性 氧化反應式 影響自動氧化的因素 1. 具有酚羥基的藥物 ， 一般都易發(fā)生自動氧化 。 在 堿性條件 下 ， 酚類尤其是多元酚更易被氧化 ， 生成有色的醌類化合物 。 ：異丙腎上腺素 腎上腺素 去甲腎上腺素 消旋化 鑒別 本品的稀鹽酸溶液加 過氧化氫 試液，煮沸，即顯血紅色； 遇 三氯化鐵 試液即顯翠綠色，加 氨試液 ，即變紫色，最后變?yōu)樽霞t色。 【 用途 】 對 α 和 β 受體均有較強的激動作用，主要用于治療過敏性休克、心臟驟停的急救、支氣管哮喘等。 H OH ON H 2鹽酸多巴胺 ： 無手性 生物前體（ bioprecursor） 在體內經過酶催化的，除水解反應以外的氧化、還原、磷酸化和脫羧反應等方式活化的前藥。 載體前藥 兒茶酚類性質： 1. 易于氧化成 去甲腎上腺素紅 ，進而聚合成棕色， 注射劑時應加抗氧劑，密閉保存 2. 易被 MAO和 COMT代謝失活， 口服無效 3. 兒茶酚胺 極性大，中樞作用小 4. α羥基通過氫鍵與受體結合， R（ ）活性好，易于 消旋 5. 側鏈氨基上取代基越大， β受體選擇性越好 6. α位無羥基時，極性弱，擬交感作用也弱，易于進入中樞產生興奮作用，部分為毒品，如 冰毒（甲基苯丙胺） amp。 （ 非兒茶酚類 ） 【 化學名 】 (1R,2S)2甲氨基 苯丙烷 1醇鹽酸鹽 O HHC H 3N H C H 3HHH OC H 3HC H 3 H NHH OC H 3N H C H 3HO HHC H 3HC H 3 H N(1R,2S) (1S,2R)