【文章內(nèi)容簡介】 C 法6 A P A臨床上半合成青霉素衍生物鈉鹽的制備 N HOSHO O HHNH OHN H2N HOSHO O N aHNH OHN H2H NSHO O HHNH OC O O N aO HONOH NSHO O N aHNH OONOO N aOC H3O H半合成青霉素典型藥物 ★ 阿莫西林 (Amoxicillin) 側鏈為對羥基苯甘氨酸， 有一個手性碳原子， 臨床用其右旋體，其構型為 R構型 共含 4個手性 C 阿莫西林的氨基側鏈引起聚合反應 N HOSHO O HHNH OO HHN H2N HOSHO O HHNH OO HHH2NN HOSHOO HHNHH OO HHH2NN HOSHOO HHNHH OO HHH NN HOSHO O HHNH OO HHH Nn青霉素的構效關系 N HOSHOO HHNHO2 位 的 羧 基 是 保 持 活 性的 必 需 基 團 ， 當 羧 基被 酯 化 后 ， 可 提 高 生物 利 用 度 起 到 前 藥 作 用 。R基的不同影響活性、抗菌譜、穩(wěn)定性、腸道的吸收 3個手性中心構型是必須基團 3位二甲基為非活性基團 6位的 H被 OCH3取代 增加對 β 內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 因其存在共同的抗原決定簇 ——青霉噻唑基，因而存在交叉過敏現(xiàn)象 青霉素及半合成青霉素的交叉過敏率 青霉素類藥物臨床用青霉素皮試，青霉素過敏，其他青霉素類藥物禁用 半合成 頭孢菌素 四、半合成頭孢菌素 天然頭孢菌素 C及頭霉素 C結構 NSC O O HOHNO OO C H 3N H 2H O O CN H 2O頭孢菌素 C (Cephalosporin C) 頭霉素 C (Cephamycin C) 兩者療效差、無臨床療效意義 但其對酸、酶比青霉素穩(wěn)定（結構拼合原因） 與青霉素交叉過敏小 毒性小 頭孢菌素 C的結構特點與穩(wěn)定性 母核由 β 內(nèi)酰胺環(huán)和氫化噻嗪環(huán)駢合而成 。 四元環(huán)駢六元環(huán) ” 稠合體系環(huán)張力比青霉素小 環(huán)結構中 C2與 C3雙鍵與 N1未共用電子對共軛 比青霉素更穩(wěn)定。 半合成頭孢菌素結構改造部位 影響抗菌譜； 影響對酶的穩(wěn)定性（ OCH3,頭霉素類）； 影響抗菌效力（ S用 O替換成拉氧頭孢）； 影響藥動學及藥效學 3 4 1 2 NSC O OHC H 2 O C O C H 3OR C H C O N HH1 3 4 5 6 7 8 2 交叉過敏低的原因 P272 半合成頭孢菌素的特點 種類多：可變部位多 抗菌譜廣： G+ G 過敏反應?。核幍錈o明確皮試要求 對酶穩(wěn)定，療效好：中、重度感染應用 多數(shù)藥物可口服：一代、二代、三代均有 價格較貴：三代口服及四代產(chǎn)品 第一代 對 G的 β 內(nèi)酰胺酶抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。 第二代 對 G+抗菌效能與第一代相近或較低，對 G的作用較為優(yōu)異。主要特點為：抗酶性能強，抗菌譜廣 。 第三代 對 G+的抗菌效能普遍低于第一代 (個別品 種相近 )，對 G的作用較第二代更為優(yōu)越。 第四代 3位含有帶正電荷的季銨基團，增加了藥物對細胞膜的穿透力和抗菌活性。 半合成頭孢菌素分類 半合成頭孢菌素合成方法 頭孢菌素 C NSOC O O HH HN H 2C H 2 O A c7ACA NSOC O O HH HN H 2C H 37ADCA 去乙酰氧基頭孢霉烷酸 用化學方法：亞硝酰氯法或硅酯法；酶解法不適合 合成 PG 氫化催化 7ACA及 7ADCA 是合成半合成頭孢 菌素的重要原料 DIANXING 典型藥物：頭孢氨芐 (Cefalexin) P273 結構： NSOC O O HH HC H 3C O N HH N H 2★ 構型： 6R， 7R； 7位側鏈為 R構型 作用：一代頭孢， G+；口服效果好 意義： C3位取代基的改變，得到好的藥物 典型藥物：頭孢噻肟 (Cefotaxime Sodium) P277 結構 NSOHNOO N aOOONONSH2N甲 氧 肟 基 對 β 內(nèi) 酰 胺酶 有 高 度 的 穩(wěn) 定 作 用2 氨 基 噻 唑 基 團 可 以 增 加 藥 物 與細 菌 青 霉 素 結 合 蛋 白 的 親 和 力H H 作用：屬三代頭孢，對 G敏感；對酶穩(wěn)定 順式 OCH3，增加了對酶的穩(wěn)定性 2氨基噻唑增加了與 PBP的結合，抗菌活性提高 故耐酶、廣譜 順式活性＞ 反式 40100倍，光照構型轉換， 故注射時應避光、快速滴注 SNH 2 N CNO C H 3COC7側鏈 拉氧頭孢 (Latamoxef) 5位 S被 O置換成氧頭孢烯類，屬非天然的β 內(nèi)酰胺類抗生素，為全合成開辟的新路，如拉氧頭孢 P279作用同三代頭孢。 NOOHNOO HOSO C H3H OC O O HHNNNNβ 內(nèi) 酰 胺 酶 穩(wěn) 定 ， 血 藥 濃 度 也 比 較 高 而 持 久結構 β內(nèi)酰胺酶抑制劑 五、 β 內(nèi)酰胺酶抑制劑 β 內(nèi)酰胺酶抑制劑 β 內(nèi)酰胺類抗生素療效降低的原因 ★ 產(chǎn)生 β 內(nèi)酰胺酶，滅活 β 內(nèi)酰胺類抗生素 ★ 改變細菌細胞外膜通透性，使抗生素無法進入 菌體發(fā)揮抗菌作用 ★ 改變靶位蛋白，使抗生素無法與之結合或降低抗生素對靶位蛋白的親合力而降低抗菌作用 ★ 流出泵機制：將菌體內(nèi)抗生素泵出而產(chǎn)生耐藥 80%因產(chǎn) β 內(nèi)酰胺酶 8%因靶蛋白親和力改變 12%因外膜通透障礙 文獻：中國臨床藥理學雜志 . 1998； 14（ 1）： 53 β 內(nèi)酰胺類抗生素療效降低的原因 克拉維酸鉀 /棒酸 (Clavulanic Acid) NOC O O KOO HHNOOO HO HOH1 5 4 3 2 結構 乙烯基醚結構的存在使β 內(nèi)酰胺環(huán)更不穩(wěn)定 構型： 2R； 5R； 3Z式 。和異噁唑環(huán)并合 性質：易吸潮、不穩(wěn)定、分解變色 作用：與酶中活性基團不可逆結合，達到抑酶作用； 本身無抗菌活性。 是第一個用于臨床的 β 內(nèi)酰胺酶抑制劑 NSC O O N aOHOONNN他唑巴坦 (Tazobactam) 抑酶活性及抑酶譜 最強 舒巴坦 (Sulbactam) （青霉烷砜） 口服吸收差 NSC O O N aOHOOSO O HHNH OOO1234567β 內(nèi)酰胺酶抑制劑 舒它西林 (Sultamicillin) 舒巴坦口服吸收少