【導(dǎo)讀】大家好，我是RobertRubin，很高興主持GCP教育課程。這是一個(gè)機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存的問(wèn)題。平的講在醫(yī)學(xué)的歷史長(zhǎng)河中我們面對(duì)的是前所未有的機(jī)遇。我們希望找到解決的方法，使我們可以利用機(jī)遇，迎。加強(qiáng)對(duì)臨床醫(yī)生的再教育使他們能夠成為臨床研究者，就是這次教育。這個(gè)課程的目標(biāo)有三：首先，是給臨床研究者提供他們所需要的工具。學(xué)生的醫(yī)學(xué)教育作出貢獻(xiàn)。為建立必須的資源和組織結(jié)構(gòu)邁出第一步，從而為促進(jìn)醫(yī)療的進(jìn)步做出貢獻(xiàn)。要是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)性的觀察而非實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果。英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)發(fā)表了第一個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，確立了。鏈霉素治療結(jié)核病的療效。價(jià)藥物，因此，研究的著眼點(diǎn)從以病人為基點(diǎn)的研究轉(zhuǎn)向了試管研究?；蛐∈螅煌愋偷拿庖咭种苿?dòng)物等。有描述性研究，隊(duì)列研究，病例對(duì)照研究及現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查。上述治療干預(yù)可以。治療已有疾病或預(yù)防處于發(fā)病危險(xiǎn)的患者發(fā)病。治療的反應(yīng)，最終評(píng)價(jià)醫(yī)療保健的作用。高，這一點(diǎn)極為重要。

　　

【正文】 涉及到全球開發(fā)的主題。世界許多地區(qū)參與藥品開發(fā)。藥品的開發(fā)需要加速進(jìn)行并且投資巨大。這個(gè)階段又被稱為治療確證階段。它是由大規(guī)模臨床試驗(yàn)組成，與已確立療效的藥物相對(duì)照，這些臨床試驗(yàn)被用來(lái)證明新藥的有效性和安全性。為此，數(shù)千名的受試者將參加研究，包括不同的人群，比如已服用其他藥物的合并有其他疾病的人，由此我們可以了解到藥物的相互作用。這些研究通常是對(duì)照研究，對(duì)照組選用安慰劑或?qū)@種疾病有確定療效的通用治療藥物。 III 期試驗(yàn)使我們能夠很好的了解當(dāng)藥品用于大規(guī)模人群時(shí)的作用效果。研究報(bào)告最終將提 交給管理部門，如果被批準(zhǔn)，下一期的研究，即 IV 期研究可開始。 IV 期沒(méi)有預(yù)設(shè)的終點(diǎn)。新藥研究?jī)H應(yīng)該終止于我們不再需要尋找其有關(guān)的新信息，或者研究人員缺乏創(chuàng)新能力。從根本上講， IV 期試驗(yàn)是要將所研究的藥品與同類型的其他藥品加以區(qū)別。研究還比較藥物的有效性并證明該藥在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的益處。 IV 期研究永無(wú)止境，你可以成為活躍的 IV期階段的研究者，只要你認(rèn)為藥品上市后需要繼續(xù)了解其有效性和安全性以及其附加價(jià)值的詳細(xì)情況。 我們已經(jīng)回顧了藥品的開發(fā)。在下一節(jié)，我們將分析有關(guān)藥品開發(fā)中安全性的不同方 面。 藥品開發(fā)的分期 (3) 34 我們下一步詳細(xì)討論有關(guān)安全性方面的問(wèn)題，包括在藥品開發(fā)整個(gè)過(guò)程中的安全性評(píng)價(jià)和上市后的安全性評(píng)價(jià)。 治療用藥物有益但也有一定風(fēng)險(xiǎn)，即使用這些藥物有發(fā)生不良事件的危險(xiǎn)，因此，在藥物的開發(fā)過(guò)程中評(píng)價(jià)其療效和安全性是極其關(guān)鍵的，療效與安全性應(yīng)分別評(píng)價(jià)。 制藥公司和管理部門不斷的互動(dòng)，在將藥品應(yīng)用于整體人群時(shí)觀察不良反應(yīng)的發(fā)生以確定其安全性。雖然難以置信，但目前還沒(méi)有在藥品上市后評(píng)價(jià)藥品安全性的標(biāo)準(zhǔn)，這意味著制藥公司和管 理機(jī)構(gòu)、醫(yī)學(xué)界和不同國(guó)家的研究人員必須保持合作的精神，在藥品上市后共同努力，不斷認(rèn)識(shí)藥品的特性。 這樣做的原因何在？從 I 期到 III 期試驗(yàn)入選的病例數(shù)仍相對(duì)較少，只有大約 5000 名受試者參加了這些短期的對(duì)照臨床試驗(yàn)，且他們是根據(jù)嚴(yán)格的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇的病人。有些人群根本就未被研究，例如兒童、妊娠婦女和老年人。一些病人在使用其他藥物治療的或已患其他疾病 , 他們接受的新藥其劑量實(shí)際上可能高于或低于人群的推薦劑量或尚未被研究過(guò)。這可能會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)，而在臨床研究階段未被發(fā)現(xiàn)，如果其發(fā)生的機(jī)率為 1/5000 或 1/10000。這方面的研究稱為上市后監(jiān)測(cè)。 上市后監(jiān)測(cè)的目的是發(fā)現(xiàn)和確立不良事件，并確定其誘發(fā)因素，從而評(píng)價(jià)在實(shí)際臨床使用中新藥的危險(xiǎn)性和安全性狀況。除了評(píng)價(jià)療效外，也可以發(fā)現(xiàn)藥物的新的治療作用，上市后監(jiān)測(cè)是 IV期中的一部分，也是臨床研究全過(guò)程中的一部分。 我們現(xiàn)在看一下與一種藥物有關(guān)的不同類型的不良事件，有 A、 B和C 三類。 A 類不良事件是最常見的。如果發(fā)生率超過(guò) 1％，則為常見的不 35 良事件，通常不良事件與劑量有關(guān)，與藥物的作用方式或藥理學(xué)機(jī)制有關(guān)，且是時(shí)間相關(guān)的。暫停使用藥物時(shí)副作用消失， 再用藥后副作用又再次出現(xiàn)。 A類不良事件常見通常出現(xiàn)于臨床研究時(shí)期。 B類不良事件較少見，發(fā)生率少于 1/1000。在這些病例中未確定其誘發(fā)因素。通常的機(jī)制是由于過(guò)敏，免疫因素或異質(zhì)性，可能與使用藥物的時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，雖然有時(shí)也不一定如此。因此 B類不良事件更難診斷和認(rèn)識(shí)。 C類不良事件是一種新的類型，其特點(diǎn)是與藥物有關(guān)的某種病患發(fā)生率增加。例如，在兒童服用阿司匹林控制皰疹感染時(shí)，出現(xiàn)了腦病和肝功能衰竭的增加，另外一個(gè)例子是在使用緩解鼻塞藥物的年輕女性中腦卒中的增加或服用降低食欲藥物時(shí)心臟瓣膜病的發(fā)生率增加。 這些 不良反應(yīng)發(fā)生在長(zhǎng)期用藥的離散人群中，其原因不明。目前尚未明確藥物在不良事件的發(fā)生中的作用，可能很小但仍存在。 C 類不良事件的研究最少，對(duì)其了解最少，但其頻繁出現(xiàn)是叫停用藥的原因，這類不良事件甚至可以導(dǎo)致藥品撤出市場(chǎng)。 我們?nèi)绾伟l(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)呢？ A 類不良事件非常容易檢出，因其在臨床研究階段或其后的研究中出現(xiàn)，在某些歐洲國(guó)家要求的上市后監(jiān)測(cè)研究中也可檢出。我們可以通過(guò)自主發(fā)表的醫(yī)學(xué)報(bào)告或提供給管理機(jī)構(gòu)或制藥公司的報(bào)告了解它們。對(duì)藥物作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究也可發(fā)現(xiàn)和確定不良反應(yīng)，因?yàn)樗鼈冎g有相關(guān)性。 檢 出 B類不良事件相對(duì)復(fù)雜一些，常通過(guò)自發(fā)報(bào)告發(fā)現(xiàn)，或通過(guò)處方 /事件監(jiān)測(cè) （ PEM) 分析或病例對(duì)照研究或?qū)ξ鞣絿?guó)家擁有的藥物數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析而獲得。 C類不良事件較少見，更難以檢出，在病例對(duì)照或隊(duì)列研究中可以發(fā)現(xiàn)。通過(guò)分析比較接受該藥和未接受該藥的人群的大型數(shù)據(jù)庫(kù)也可以檢出這類不良事件。最后，通過(guò)處方 /事件 36 監(jiān)測(cè)系統(tǒng)也可檢出 C 類不良事件。不管是哪種情況，作為研究者，你的作用是非常重要的，因?yàn)閷?duì)一個(gè)不良事件及時(shí)和完整的報(bào)告，可以使制藥公司和管理機(jī)構(gòu)之間建立良好的互動(dòng)以確定不良事件的可能關(guān)聯(lián)性。 在這張幻燈片中，讓我 們看看開發(fā)藥品和生物制品與開發(fā)其他的醫(yī)療儀器和術(shù)式之間的差別。請(qǐng)注意他們之間有很大的差異。由于對(duì)藥品和生物制品開發(fā)的管理很嚴(yán)格，所以必須完全符合對(duì)其科學(xué)性的要求。因?yàn)闆](méi)有有力的投入，對(duì)醫(yī)療儀器和術(shù)式的研發(fā)管理較少，為研究誤差留有的余地更大。制藥行業(yè)是世界上管理監(jiān)控最嚴(yán)格的產(chǎn)業(yè)。為了努力開發(fā)挽救生命的新藥，制藥公司和管理部門不斷保持互動(dòng)，以保證藥品的療效和安全性。 藥品的開發(fā)是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，需要判斷療效，觀察安全性和其他價(jià)值，這都是這個(gè)過(guò)程的重要支柱。作為一名研究者，你是全球參與藥品開發(fā)的重要 一員。對(duì)研發(fā)過(guò)程有嚴(yán)格的管理，需要你們的合作，以做出正確的醫(yī)療決定，并準(zhǔn)確地確定不良反應(yīng)。你們對(duì)藥物研發(fā)的貢獻(xiàn)在世界上任何國(guó)家都是很關(guān)鍵和重要的。 謝謝大家！希望你們繼續(xù)下一步的課程，再見。 第七講臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) Dr. Guillermo Rodriguez 在這一講中，我們將要討論的是臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。 20 世紀(jì)最重要的科學(xué)成果是運(yùn)用科學(xué)方法揭示自然的奧秘。用這種方法，我們可以對(duì)上個(gè) 37 世紀(jì)遺留的科學(xué)問(wèn)題找到答案。 科學(xué)方法的應(yīng)用需要對(duì)一些自然現(xiàn)象提出問(wèn)題。一旦我們提出問(wèn)題，下一步就是提出一個(gè)假設(shè)，假設(shè)能夠解釋該現(xiàn)象存在的原因。當(dāng)你有了一個(gè)假設(shè)后，你就可以進(jìn)行下一步：提出一個(gè)問(wèn)題能夠證實(shí)該假設(shè)。然后我們可以進(jìn)行到最重要的一步：制定一個(gè)最合適的試驗(yàn)設(shè)計(jì)去回答這個(gè)問(wèn)題。 針對(duì)問(wèn)題我們主要有三類設(shè)計(jì)方式。第一個(gè)類型是描述性試驗(yàn)。這類試驗(yàn)主要是形成假設(shè)。它并不回答任何問(wèn)題。第二類是分析性或觀察性試驗(yàn)，借此我們?cè)噲D建立原因和結(jié)果之間的聯(lián)系。第三類，這也許是我們將花費(fèi)時(shí)間最多的一種類型，是實(shí)驗(yàn)性試驗(yàn)，我們將通過(guò)它證明有效性和安全性。 這張幻燈片顯示的是通常意義上臨床研究的各種類型：科學(xué)性試 驗(yàn)，觀察性試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)性試驗(yàn)。這是根據(jù)研究者在試驗(yàn)中采取的行動(dòng)劃分的。我們或者觀察自然狀態(tài)以發(fā)現(xiàn)一些聯(lián)系，或?qū)Πl(fā)生的事情進(jìn)行描述，或者采取干預(yù)行動(dòng)，這種情況我們稱為實(shí)驗(yàn)性研究。觀察性試驗(yàn)又可被分成兩種：描述性的和分析或解釋性的。 描述性試驗(yàn)。例如：病例報(bào)告，系列病例報(bào)告，橫斷面研究，調(diào)查研究，主要是描述自然的狀態(tài)。這種類型的研究的重要性在于，我們對(duì)人類疾病認(rèn)識(shí)的大部分信息來(lái)源于此。 分析或解釋性試驗(yàn)。 基于生物統(tǒng)計(jì)學(xué)的應(yīng)用，我們可以在危險(xiǎn)因子和疾病的關(guān)系上找到答案。它們可以是病例對(duì)照研究，隊(duì)列研究，或者是自然 性實(shí)驗(yàn)。 最后，實(shí)驗(yàn)性試驗(yàn)。期間，研究者主動(dòng)干預(yù)試圖改變疾病的過(guò)程，試圖了解治療措施是否有效和安全。這類試驗(yàn)也可分成兩大組，即臨床試驗(yàn)和薈萃分析。在本次講座的最后部分我們將簡(jiǎn)要討論它們?cè)诜椒▽W(xué)上的優(yōu)劣。 描述性試驗(yàn)對(duì)形成假設(shè)很有用處。它們不會(huì)給你肯定的答案，但它們簡(jiǎn)單易行，費(fèi) 38 用低，基本上能夠提供關(guān)于人類疾病特征、醫(yī)師的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、無(wú)法解釋的現(xiàn)象以及創(chuàng)新的治療方法等的大部分信息。這些試驗(yàn)不能用來(lái)建立因果關(guān)系；然而，我們所擁有的大部分有關(guān)人類疾病的信息都來(lái)自該類試驗(yàn)。 最常見的描述性試驗(yàn)的類型在幻燈片中說(shuō)明。 病 例報(bào)告通常是了解一種新疾病的開始。舉一個(gè)很好的例子，自有關(guān) AIDS 的第一份報(bào)告，我們從孤立的病例描述中開始了解了該疾病。臨床系列病例報(bào)告通常來(lái)自醫(yī)院記錄的回顧，我們從其中尋找接受過(guò)治療的患有某一特定疾病病人的信息。最后，我們可以進(jìn)行人群研究和調(diào)查研究。 我們可以通過(guò)不同類型的研究得到不同疾病特點(diǎn)的信息。 分析性試驗(yàn)是不同的情況。在這些試驗(yàn)中，我們采用科學(xué)方法和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法去尋找不同疾病的病因，病原學(xué)，預(yù)后，更好的診斷方法或試驗(yàn)性的治療。此時(shí)，研究者以觀察自然狀態(tài)為主，而不是去控制治療。我們不分配被觀察的對(duì)象。 我們可以回顧過(guò)去，在這種情況屬于病例對(duì)照研究，或可以研究現(xiàn)在，它屬于橫斷面研究，或者可以向前觀察，即隊(duì)列研究。 Meta 分析（薈萃分析）主要比較暴露與非暴露在特定危險(xiǎn)因子下的群體，使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法以建立可能的因果聯(lián)系。 病例對(duì)照研究 ,作為分析性試驗(yàn)的一部分，是從疾病出發(fā)來(lái)看危險(xiǎn)因子。我們由患有疾病的病人找出有可比性的對(duì)照組，回顧過(guò)去以了解是否曾暴露于某些危險(xiǎn)因子。 它由病例，即患病的人開始，從疾病向后尋找到危險(xiǎn)因子。對(duì)照組和研究組來(lái)自同一人群，我們?cè)噲D確定這兩組人中有或無(wú)危險(xiǎn)因子。這種聯(lián)系由統(tǒng)計(jì)學(xué)中比數(shù)比（ OR) 決定。如果比數(shù)比大于 1，我們可肯定有聯(lián)系。如果比數(shù)比小于 1，則沒(méi)有這種聯(lián)系。 病例對(duì)照研究的優(yōu)點(diǎn)是什么 ?這類研究是有效率的 ,它們用一相對(duì)容易 39 的方法收集病例，我們可以用它來(lái)研究那些不常發(fā)生的疾病。病例對(duì)照研究沒(méi)有隊(duì)列研究存在的問(wèn)題，因?yàn)樗槐氐却龜?shù)年才能得到答案。答案可以很快被發(fā)現(xiàn)。它對(duì)研究少見疾病特別有用 , 尤其是對(duì)建立有關(guān)問(wèn)題起因的假設(shè)。這類研究花費(fèi)少，但是它們有一些缺點(diǎn) (劣勢(shì) )。首先，有時(shí)很難保證在病例和對(duì)照之間有可比性。 因?yàn)槭腔仡櫺杂^察 , 所以有時(shí)在的確保兩個(gè)組暴露的可比性上出現(xiàn)困難 ?？赡苄枰鄠€(gè)對(duì)照人群來(lái)驗(yàn)證觀察結(jié)果是該研究的另外一個(gè)問(wèn)題。 在隊(duì)列研究中，我們采用相反的方法。我們從危險(xiǎn)因子出發(fā)到疾病。我們選擇一個(gè)暴露在危險(xiǎn)因子中的人群，然后跟蹤這個(gè)人群（前瞻性） , 有時(shí)需數(shù)年。在最后，我們?cè)u(píng)估結(jié)果。我們?cè)囍ゴ_定是否那些暴露于危險(xiǎn)因子中的人群比未被暴露人群有更高的發(fā)病率。時(shí)常是研究開始數(shù)年才能得到結(jié)果。這些試驗(yàn)較病例對(duì)照研究花費(fèi)高。在這個(gè)試驗(yàn)類型中聯(lián)系由統(tǒng)計(jì)關(guān)系中的相對(duì)危險(xiǎn)決定。正如病例對(duì)照研究一樣，在隊(duì)列研究中，如果有肯定的聯(lián)系，相對(duì)危險(xiǎn)度必定大于 1。隊(duì)列研究有它們的優(yōu) 點(diǎn)。因?yàn)槿后w從開始就被跟蹤 , 所以暴露的數(shù)據(jù)能更容易獲得。研究將會(huì)顯示誰(shuí)被暴露和誰(shuí)沒(méi)有。 隊(duì)列研究較病例對(duì)照研究更充分 ,雖然他們也有一些缺點(diǎn) (劣勢(shì) )。首先，在選擇隊(duì)列方面可能有選擇偏倚。隊(duì)列研究的另一主要問(wèn)題是失訪的重要影響。因?yàn)樵S多受試者在隊(duì)列研究中失防。它還有一個(gè)問(wèn)題是在研究期間受試者的特性可能有所改變。也許某些曾暴露于危險(xiǎn)因子中的人改變了他們的行為而不再暴露在危險(xiǎn)因子下?；蛟谘芯砍跗谖幢┞对谖ｋU(xiǎn)因子下的人在研究期間暴露于危險(xiǎn)因子中。此外，診斷標(biāo)準(zhǔn)或方法方面的改變也可以導(dǎo)致監(jiān)測(cè)偏倚。因?yàn)榭茖W(xué)的進(jìn)步，我們 可能有一個(gè)新的檢驗(yàn)來(lái)診 40 斷在隊(duì)列研究期間出現(xiàn)的疾病，由此可能完全改變我們?cè)谘芯恐惺褂玫娜脒x或排除受試者的標(biāo)準(zhǔn)。這類研究最重要的問(wèn)題是它們需要數(shù)年才能完成。相比于病例對(duì)照研究它們通常很昂貴。 這張幻燈片比較了病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究。病例對(duì)照研究是回顧性的，而隊(duì)列研究是前瞻的。所用的判定指標(biāo)在病例對(duì)照研究中是比數(shù)比（ OR)，而在隊(duì)列研究中是相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度。病例對(duì)照研究花費(fèi)較低，隊(duì)列研究花費(fèi)較高。病例對(duì)照研究所需樣本較少，隊(duì)列研究所需樣本較大。最后，病例對(duì)照研究是從效果到起因，而隊(duì)列研究是從起因到效果。 橫斷面研究或患病率研究的描述性比分析更強(qiáng)。在這個(gè)類型的研究中，我們注重現(xiàn)在。我們不前瞻或回顧。建立一個(gè)暴露于特定的危險(xiǎn)因子中的總體 ,而且根據(jù)結(jié)果的有無(wú)對(duì)人群進(jìn)行分類 ,嘗試決定異常的流行程度。其次要目標(biāo)可包括決定這二組中存在什么危險(xiǎn)因子。這類研究時(shí)常繼之以另一個(gè)病例對(duì)照研究 ,因此它們通常被視為病例對(duì)照研究的種源研究 , 在病例對(duì)照研究的基礎(chǔ)上我們就能根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析而試圖定是否危險(xiǎn)因子和疾病之間有聯(lián)系。 橫斷面研究的優(yōu)勢(shì) :它們有效率；所有的信息可以馬上收集到 。你不須為一個(gè)回應(yīng)等候數(shù)年。橫斷面研究可以在不同時(shí)間點(diǎn)上 被重復(fù) , 綜合這些結(jié)果可確定疾病的表現(xiàn)特點(diǎn)。 橫斷面研究也有一些缺點(diǎn) : 受試者選擇偏倚。研究的群體真的具有代表性嗎 ?真的隨機(jī)嗎 ? 受試者的回應(yīng)也是一個(gè)問(wèn)題。如果受試者沒(méi)有充分的回應(yīng) ,可能是該人群不能代表所要研究的人群。缺乏受試者的合作會(huì)破壞在一個(gè)人群中決定特殊問(wèn)題出現(xiàn)或缺失的研究的設(shè)計(jì)和效果。有效的研究需要至少百分之八十的回應(yīng)率。在這些研究類型中不總是 41 能確定時(shí)間次序關(guān)系。是否暴露發(fā)生在問(wèn)題出現(xiàn)以前還是以后總是有爭(zhēng)議的。這是個(gè)在這些研究類型中未能處理的問(wèn)題。 我們將在這兒結(jié)束。下面將討論實(shí)驗(yàn)性研究 。在這類研究中，研究者將對(duì)受試者進(jìn)行主動(dòng)性干預(yù)以解釋未解決的問(wèn)題。 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) （ 2）