【正文】 的觀念。 首選，它規(guī)定了應由一個獨立的倫理委員會批準研究方案。這部文件是于 1964 年在芬蘭由世界醫(yī)學協(xié)會整理，確定了進行人體研究的基本原則和依據(jù)。 相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程 （ 2） 在這一節(jié)中，我們將討論在 20世紀后半葉制定的有關(guān)規(guī)定。原因很簡單，由于官僚主義的拖拉在美國該藥尚未完成審批過程，但是在歐洲已獲批準，主要是在德國，加拿大和拉丁美洲，而所有這些病例都是在上述地區(qū)發(fā)生的。在這次悲劇事件以后，公眾再次到國會抗議示威，而國會在 1962年頒布了一項新法律， KefarverHarris 修正案，對于人體使用的藥物的批準制訂了更嚴格的規(guī)定。 1954 年世界衛(wèi)生組織注冊了該藥。 反應停是一種可以預防嘔吐的藥物，根據(jù)當時的規(guī)定進行了研究。開始科學界認為我們正面對一種新的疾病，許多科 9 學家努力工作，力圖發(fā)現(xiàn)病因。 幾年以后發(fā)生了一次新的悲劇性事件。 紐倫堡法典有十項基本原則，對于人體研究非常重要，其中一些主要基本原則如下： 1. 受試者的參加必須出于自愿； 2. 在參加任何臨床試驗之前，必須知情同意。做為這次審判的結(jié)局，在 1948 年頒布了紐倫堡法典。他們聲稱他們是以科學的名義進行實驗的。他們展示了一次導致氣性壞疽實驗給腿部留下的傷疤，而這個實驗僅是要觀察硫磺對這類感染的作 用。所有駭人聽聞的納粹進行的實驗暴露給公眾。 戰(zhàn)后， 1947 年進行了紐倫堡審判。他們的一些實驗包括了減壓或誘導低溫研究。 8 即便如此，對于某些情況，科學家們?nèi)粤D為這些實驗辯護。在未得到受試者同意的情況下進行了長期饑餓的實驗，以觀察饑餓時的癥狀。數(shù)以千計的猶太人被迫參加不人道的試驗。 在此若干年后，在人類研究歷史上發(fā)生了最具悲劇性的一幕。之前沒有人知道乙烯乙二醇對人體有毒性作用，當這 個悲劇發(fā)生時，公眾再次到國會抗議示威，后來通過了 “食品、藥物和化妝品法 ”。 當時，由于使用了一種名為抗鏈奇藥（ strep elixir）的產(chǎn)品，美國有數(shù)百名兒童死亡。但這項法律涉及面并不廣泛，未要求檢測新產(chǎn)品的安全性和療效。由此導致國會通過 “完全食品與藥物法 ”并成立食品與藥品管理局 (FDA)。這本書與藥物沒有什么關(guān)系，它揭露了芝加哥加工肉類時惡劣的衛(wèi)生環(huán)境。它與一次很特別的事件有關(guān)。我們?nèi)栽谑褂盟鼈?，既有效又安全。?7 美國，藥品在一個個城市的藥品展示會上銷售。 在 20 世紀初，我們治療人類疾病中所采用的藥物是來自植物、動物、 礦物的天然藥物，根據(jù)經(jīng)驗選擇。 在 20 世紀人類的壽命較前增加了 1 倍。相關(guān)的指導原則對臨床研究中的倫理和責任做出了明確的規(guī)定，我們希望在此后的課程中與你們一道復習這方面的內(nèi)容。我的問題包括： ? 試驗所依據(jù)的假設(shè)合理嗎？ ? 以往的體外研究結(jié)果支持該假設(shè)嗎？ ? 人體的藥動學和藥效學間的關(guān)系已確立了嗎？ 這可以被解釋為： o 我們知道正確的給藥劑量和正確的用藥間隔嗎？ o 對試驗涉及的疾病，已知的治療、即標準的治療是什么？治療效果如何？ o 試驗設(shè)計是否合理，能否確定療效，？ o 試驗入選標準的規(guī)定是否明確？ 可以說臨床研究中成功的秘密在于在入 選患者前你如何對入選對象進行 6 甄別？在給予治療干預后你如何進行的測量？是否有合適的主要終點和次要終點？樣本量是否充分？是否有統(tǒng)計分析的計劃？是否成立了數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會，從而可以在不導致研究偏倚的條件下盡快地知道試驗是否可以繼續(xù)進行？ 以上簡短的概述中，我們講了幾個方面的內(nèi)容，小結(jié)如下，我想說的是，我們已重新認識到臨床研究在將科學進步轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)療進步上的重要性。最后，增加醫(yī)生個人的知識和專業(yè)技能也很重要，我們每一個人都在臨床研究中學習、提高，這一點極為重要。 第一，改善醫(yī)療保健，無論是對于個人還是群體。 做為一名臨床研究者，我曾被問到一個問題，附代說一下，在過去 35 年的生涯中我一直是一個臨床研究者，問題是為什么一個臨床醫(yī)生 要承擔臨床研究的工作。 我們現(xiàn)在越來越多地尋找新的預示指標，一方面可以將患者分層，從而可以評價新的治療方法，另一方面這些指標做為替代終點，使我們不必一直隨訪病人至疾病終末。現(xiàn)在，已是我們考察治療對工作效率和社會資源使用所帶來的影響的時候了。對疾病的治療現(xiàn)已發(fā)展到我們不能僅滿足于延長了壽命或避免了主要疾病事件的發(fā)生，而且要看在壽命得以延長的情況下患者的感受及行為如何。這個新學科強調(diào)即使藥品已被批準上市，我們還要更多的了解其療效和副作用，以及如何最好地利用這些信息。 ? 疾病處理的一個亞類是臨床試驗：從 1 期到 4 期，我們以后還要詳細討論，這是藥品從開發(fā)到上市的過程。上述治療干預可以用在以下兩種情況之一： ? 治療已有疾病或預防處于發(fā)病危險的患者發(fā)病。有研究人類疾病新的診斷方法的試驗?，F(xiàn)在需要的是基礎(chǔ)研究科學 家和醫(yī)生間的交流對話，反復交流信息。 我們可將基礎(chǔ)研究的類型大致分為兩類：基于人體或動物的組織在細胞或亞細胞水平進行的體外研究；還有與人類的生長、發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和疾病相關(guān)聯(lián)的動物模型。在生物醫(yī)學研究中，基石是基礎(chǔ)研究，輔之以流行病學和觀察性的研究。 現(xiàn)在，讓我們看看 生物醫(yī)學研究。我們可以對采用了新技術(shù)的臨床研究的數(shù)據(jù)做大規(guī)模的綜合。部分的原因是科學家們已有能力在體外培養(yǎng)人類細胞，并能在分子水平評價藥物，因此，研究的著眼點從以病人為基點的研究轉(zhuǎn)向了試管研究。積極的方面是在研究設(shè)計和統(tǒng)計方法方面有了長足的進步。此后不久，在 1951 年，賓西法尼亞大學的 Robert Austrian 教授發(fā)表了一個類似的試驗，確立了青霉素在治療肺炎球菌肺炎中的療效。在 1948 年，這個領(lǐng)域發(fā)生了一個里程碑式的事件。 3 臨床研究是一門相對年輕的學科。 現(xiàn)在小結(jié)一下這一講的內(nèi)容，我們遇到了前所未有的機遇去進行重要的臨床研究，但是還 需要專門的培訓以便利用這些機遇。在過去兩三年中，我們的授課教師曾在拉丁美洲舉行講座，在阿根廷、巴西、智利、哥斯達黎加、墨西哥和委內(nèi)瑞拉，與臨床研究者相互交流，講授有關(guān)材料，并從他們那里得到反饋，進而對教材進行修改。最后，我們希望該課程不僅為臨床研究者，也為正在接受培訓的醫(yī)生和醫(yī)學生的醫(yī)學教育作出貢獻。 這個課程的目標有三：首先，是給臨床研究者提供他們所需要的工具。我們希望找到解決的方法，使我們可以利用機遇，迎接挑戰(zhàn)。談到臨床研究中的機遇，我想公平的講在醫(yī)學的歷史長河中我們面對的是前所未有的機遇。 1 輝瑞 GCP培訓 講義 目錄 第一講 臨床研究：概述 ........................................................ 2 第二講 相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程 ......................................... 6 第三講 ICH GCP 指導原則概述 ............................................. 12 第四講 機構(gòu)審查委員會 /倫理委員會 .................................. 15 第五講 知情同意 .................................................................. 22 第六講 藥品開發(fā)的分期 ...................................................... 26 第七講臨床試驗設(shè)計 ............................................................ 36 第八講 應用統(tǒng)計學的基本概念 ........................................... 45 2 第一講 臨床研究：概述 Dr. Robert Rubin 大家好，我是 Robert Rubin，很高興主持 GCP 教育課程。首先，我們?yōu)槭裁催@樣做？這是一個機遇與挑戰(zhàn)并存的問題。另一方面，我們也面臨挑戰(zhàn)，即，在世界范圍內(nèi)尚缺乏可以將基礎(chǔ)科學研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應用的有能力的臨床研究者。加強對臨床醫(yī)生的再教育使他們能夠成為臨床研究者，就是這次教育課程的目的所在。第二，是建立研究者間的網(wǎng)絡(luò)使他們能夠相互聯(lián)系，并與制藥界 和學術(shù)界聯(lián)系起來。 我想告訴大家，你們通過互聯(lián)網(wǎng)看到的這個課程，曾經(jīng)被面授過。我想再次指出，我們是站在前人的肩膀上，我們的這一課程尤為如此。 我們希望這個教程能夠為建立必須的資源和組織結(jié)構(gòu)邁出第一步，從而為促進醫(yī)療的進步做出貢獻。在 20 世紀 50年代以前，臨床的進展主要是根據(jù)經(jīng)驗性的觀察而非實驗研究的結(jié)果。英國醫(yī)學研究理事會發(fā)表了第一個隨機臨床試驗，確立了鏈霉素治療結(jié)核病的療效。 自那時以后， 臨床研究的進展并不均衡。但同時能夠進行這類研究的研究者人數(shù)有所減少。 在過去幾年中，我們已經(jīng)認識到這兩種取向是能夠共同發(fā)展的。循證醫(yī)學的興起和發(fā)展只能依靠有良好設(shè)計的以病人為基點的臨床研究、以及在新的法規(guī)要求下接受過培訓的有經(jīng)驗的臨床研究者。它意味著什么？它包含什么？這類研究主要關(guān)心人類疾病的診斷、特點、發(fā)病機制、預防和治療，以及正常的生長發(fā)育及穩(wěn)態(tài)。兩者結(jié)合可以產(chǎn)生假設(shè)，而這些假設(shè)將被引入臨床研究。最近一些年來這些動物模型有了高度發(fā)展，包括改變遺傳構(gòu)型，轉(zhuǎn)基因小鼠，不同類型的免疫抑制動物等。 4 關(guān)于流行病學研究的類型，有觀察性研究，其研究者不進行治療干預， 還有描述性研究，隊列研究，病例對照研究及現(xiàn)場調(diào)查。有在人類受試者進行全新治療方法的試驗。 ? 疾病處理，單獨或聯(lián)合使用新的診斷和治療方法的試驗。 對患者依從性的研究 尤其重要，包括給予常規(guī)治療時患者的依從性以及如何提高依從性另一個新興學科是藥品安全性監(jiān)控。 一個令人振奮的新興領(lǐng)域是生活質(zhì)量評價。 一句老話在此特別適用： “醫(yī)生，我是真的可以活的更長嗎？或僅僅是看起來活的長了？ ”我們需要確定我們使生活質(zhì)量得到了改善而不僅僅是延長了生 存的時間。應再次強調(diào)，重要的不僅僅是延長壽命，而更應使生命富有價值。新的技術(shù)在不斷的開發(fā)，這將使我們能在疾病進程中評價病人對 5 治療的反應，最終評價醫(yī)療保健的作用。我想我有三個很好的理由，也許你們還可以加上你自己的理由。如果一個臨床試驗設(shè)計良好，在研究中提供給受試者的醫(yī)療服務的質(zhì)量會比常規(guī)醫(yī)療服務高；第二，推進醫(yī)學知識的積累，我相信我們所有人都有責任為此添磚加瓦，我們的先人為醫(yī)學的奠定做出了巨大貢獻，現(xiàn)在應輪到我們?nèi)ヌ剿餍轮?，澤福后人? 當我接觸到一項臨床研究的計劃時，我會先列出一系列問題給自 己去回答，如果答案是肯定的，那么我知道這項試驗成功所帶來的貢獻將會遠遠超過進入人體研究的某些未知風險。臨床研究的范圍已經(jīng)得到了很大的擴展，從方法學的試驗到療效的試驗，從生活質(zhì)量的研究到疾病調(diào)控的研究。 非常感謝大家！ 第二講 相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程 Dr. Guillermo Rodriguez 大家好！我是 Guillermo Rodriguez 博士，我要向大家介紹的內(nèi)容是臨床研究相關(guān)的法規(guī)的發(fā)展歷程。這項成就在很大程度上是由于在治療人類疾病過程中新藥的使用，疫苗、治療心血管疾病和癌癥等新的治療藥物。在上市前并沒有驗證這些藥物的安全性或療效。有幾種藥物盡管沒有經(jīng)過科學的開發(fā)過程，卻經(jīng)歷了時間的考驗，至今仍在用于治療人類疾病，如嗎啡、洋地黃和奎寧。 直到 1906 年，人類在藥物管理方面邁出了第一步。在 1906年， Upton Sinclair 出版了一本名為 “叢林 ”的書。當這本書面市時，公眾到美國國會群起抗 議示威。 FDA 的建立是為了管理用于人體的產(chǎn)品的使用，該項法案規(guī)定了每個新產(chǎn)品都要有正確的標簽方可在人類應用。 直到 1938年一個悲劇性的事件發(fā)生以前，這項法律是唯一的規(guī)定。這個藥物是一種治療鏈球菌感染的復方制劑，由磺胺加乙烯乙二醇制成。該法案要求在被接受用于人用之前，每個新產(chǎn)品應做安全性和療效方面的檢測。即在第二次世界大戰(zhàn)期間納粹的人體實驗。在兒童身上進行了實驗性創(chuàng)傷和燒傷試驗，僅僅是為了觀察傷情的自然發(fā)展過程。這樣的實驗造成了不必要的疼痛、痛苦和死亡，對受試者沒有任何益處，且缺乏足夠的科學依據(jù)。他們強調(diào)這些研究有助于將來改善人類的生活質(zhì)量。他們聲稱這些實驗有助于幫助在戰(zhàn)爭中遇到某些特殊情況的人們，如飛機內(nèi)驟然減壓，或在海洋中暴露于冰冷的海水中。 23 名納粹醫(yī)生被帶上法庭。有些實驗中的幸存者，如這張幻燈片中的婦女，在法庭上指證這些醫(yī)生。在審判中一個引人興趣的現(xiàn)象是，這些納粹醫(yī)生并未對他們的所作所為表現(xiàn)出任何悔意。但在科學的名義下，很多人受到苦難折磨，很多人死亡。這個文件的制定是為了防止這類暴行的再現(xiàn)。 3. 必須有實驗研究提供有力的科學依據(jù) 4. 不允許對受試者造成肉體或精神上的 損害或傷害，既 “do no harm”