【正文】 5. 在試驗(yàn)進(jìn)行中的任何時(shí)間受試者有權(quán)退出 這個(gè)具有歷史意義的法案是人體研究倫理方面的第一部規(guī)章。在 1950～ 1960 年間，數(shù)千名兒童出生時(shí)患先天發(fā)育異常，稱為海豹肢癥。所有這些兒童被確定有共同之處，他們的母親在妊娠時(shí)服用了酞胺哌啶酮 (反應(yīng)停 )。在 300 個(gè)人中進(jìn)行了上市前的試驗(yàn)，并未顯示有任何毒性作用。但是對(duì)于藥物是否有潛在的致畸危險(xiǎn)并未做過(guò)任何驗(yàn)證。 你們可能覺(jué)得奇怪，為什么在美國(guó)沒(méi)有反應(yīng)停導(dǎo)致的先天畸形的病例。 在下一節(jié)，我們將講述 20世紀(jì)后半 葉人體實(shí)驗(yàn)的有關(guān)規(guī)定的發(fā)展。其中最著名的當(dāng)屬赫爾辛基宣言。這是國(guó)際規(guī)則中最著名的文件，且在這方面提出了一些新的概念。這在當(dāng)時(shí)是一個(gè)全新的概念。參加者的知情同意應(yīng)以書面形式報(bào)告， 而非口頭同意。初次修訂是在 1975 年于東京，后在 1983 年于意大利、 1989 年于香港、 1996年于南非多次修訂。 10 當(dāng)我們手上有了赫爾辛基宣言的時(shí)候，我們?cè)J(rèn)為在臨床研究方面我們已解決了每一件事情。第一個(gè)案例是Willowbrook 州立學(xué)校事件。 第二個(gè)案例是猶太慢性病醫(yī)院事件。最后的一個(gè)事件非常悲慘， Tuskegee 實(shí)驗(yàn)。 上述三個(gè)案例使公眾認(rèn)識(shí)到僅有赫爾辛基宣言是不夠的。本法規(guī)還提出了一個(gè)新的概念，即臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的概念，它不僅包括了研究的 倫理方面的考慮，也提出了高質(zhì)量數(shù)據(jù)的概念，以保證研究結(jié)果可靠。Belmont報(bào)告規(guī)定了臨床研究中的三條倫理學(xué)原則，即：自主性原則、受益性原則和公正性原則。包括：知情同意，選擇研究對(duì)象，資料的保密，意外傷害的補(bǔ)償，倫理 委員會(huì)的工作程序，申辦者及所在國(guó)的義務(wù)。在 20世紀(jì) 90年代初期， 11 在全世界有許多法規(guī)，有 FDA 的聯(lián)邦法規(guī)，有歐盟的法規(guī)，日本也有本國(guó)的規(guī)定條例。 1996年在日本召開(kāi)的 ICH 會(huì)議制訂出了這樣一個(gè)文件，不僅將這三個(gè)地區(qū)的法規(guī)結(jié)合在一起，也將北歐國(guó)家、澳大利亞、加拿大 和世界衛(wèi)生組織的規(guī)范包含在內(nèi)。 正如你們從幻燈片中所看到的，所有這些法規(guī)的制訂都是在過(guò)去 100 年內(nèi)發(fā)生的。我們從臨床研究的災(zāi)難中學(xué)到教訓(xùn)，但我們尚未能完全防范于未然。 在過(guò)去 50年中我們?cè)诳茖W(xué)研究的科學(xué)性和倫理性方面都有了明顯的改進(jìn)。我們也促進(jìn)了許許多多治療人類疾病新藥的開(kāi)發(fā)。在 20 世紀(jì)初期，一個(gè)名叫 Felix Hoffman 的德國(guó)化學(xué)家在幫助他的父親治療關(guān)節(jié)炎的時(shí)候發(fā)現(xiàn)了阿司匹林。在我們擁有了抗生素后，感染性疾病的過(guò)程從此被完全改變了。赫爾辛基宣言提出了獲得獨(dú)立的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的概念， FDA 提出了臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的概念。 關(guān)于相關(guān)國(guó)際法規(guī)的發(fā)展歷程的介紹到此結(jié)束，謝謝各位。鑒于本課程與臨床試驗(yàn)規(guī)范有關(guān)，因此我將向大家介紹 ICH GCP 指導(dǎo)原則的歷史沿革及其內(nèi)容。全世界產(chǎn)業(yè)界、學(xué)術(shù)界、不同衛(wèi)生決策部門的代表出席了會(huì)議。 ICH的主要目的或任務(wù)是對(duì)研發(fā)藥品的開(kāi)發(fā)與注冊(cè)的最低標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行討論和界定。其中之一即是提出了 ICH GCP 指導(dǎo)原則。以后又提出了的四稿分別稱為 Step Step Step 4和 Step 5。 Step 5 是 ICH GCP 指導(dǎo)原則的最新版本，為終稿并得到貫徹執(zhí)行。 美國(guó)、歐洲和日本的代表對(duì)終稿 ICH GCP 指導(dǎo)原則的貫徹方面曾提出了 13 大量的問(wèn)題。 ICH GCP 指導(dǎo)原則包括 8部分，分列如下： 第一部分為術(shù)語(yǔ)表。 第二部分的題目是 “藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的基本原則 ”，列出了 ICH GCP 的 13條原則。這部分列出了該委員會(huì)的作用、職責(zé)和組成。 第五部分是申辦者的責(zé)任。 第七部分是在制訂研究者手冊(cè)時(shí)申辦者的責(zé)任。研究者手冊(cè)是一個(gè)非常重要的文件，提供給研究者，且在大多數(shù)情況下，須在臨床研究或臨床方案獲得通過(guò)前提供給倫理委員會(huì)。 第八部分稱為是 “基本文件 ”，是 ICH GCP 的核心內(nèi)容，被分為兩部分。 ICH GCP 指導(dǎo)原則包括 13項(xiàng)基本原則。 14 第一項(xiàng)原則是，實(shí)施臨床試驗(yàn)需符合源于赫爾辛基宣言中的倫理原則，同時(shí)與臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范和當(dāng)?shù)氐姆ㄒ?guī)相符合。只有在可預(yù)期的益處超過(guò)危險(xiǎn)時(shí)才可開(kāi)始和繼續(xù)臨床試驗(yàn)。 第四項(xiàng)原則：已有的試驗(yàn)用藥品 的臨床前與臨床資料須足以支持?jǐn)M進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。對(duì)試驗(yàn)方案的要求在 ICH GCP 指導(dǎo)原則中也有陳述。這意味著在獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)之前，臨床試驗(yàn)不能啟動(dòng)。這意味著，無(wú)論誰(shuí)是主要研究者，為受試對(duì)象提供醫(yī)療服務(wù)的必須是有資格的醫(yī)師。通常，確定所有參與臨床試驗(yàn)的人員確已通過(guò)教育、培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)獲得了資格是申辦者的責(zé)任，而這常需要在試驗(yàn)前通過(guò)實(shí)地訪問(wèn)、會(huì)見(jiàn)和面試研究人員來(lái)落實(shí)，也可通過(guò)查看研究人員的簡(jiǎn)歷 (CV)來(lái)確定。這一點(diǎn)非常重要，在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前一定要獲得受試者的自愿給予的知情同意，否則不能篩選或入選。 15 第十 一項(xiàng)原則：可以辨別受試者身份的記錄應(yīng)妥善保密。 GMP 較 GCP 更早存在，且世界上很多國(guó)家為試驗(yàn)用藥品的制備和處置制訂了相應(yīng)的 GMP 標(biāo)準(zhǔn)。在試驗(yàn)方案中，有專門針對(duì)試驗(yàn)用藥品的處置和保存提供詳細(xì)指導(dǎo)的章節(jié)。 綜上所述，我們已復(fù)習(xí)了 ICH GCP 的指導(dǎo)原則，看到了它的發(fā)展歷程和內(nèi) 容，也看到了 ICH GCP 指導(dǎo)原則的組成部分，還討論了術(shù)語(yǔ)表在全球臨床試驗(yàn)中起到的通用語(yǔ)言的角色。雖然經(jīng)歷了多次修訂，最近的版本是 1997年 1 月 17日修訂的，包括了一個(gè) “指導(dǎo)原則注意事項(xiàng) ”的附錄 (1997年 9 月 8日補(bǔ)充 )。本章講述的是機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（ IRB），或獨(dú)立的倫理委員會(huì)（ IEC）。 臨床研究的倫理基礎(chǔ)主要來(lái)自于糾正歷史上某些研究者所犯的罪行，對(duì) 16 此有所認(rèn)識(shí)很重要。這些標(biāo)準(zhǔn)仍在繼續(xù)發(fā)展。 赫爾辛基宣言的成果之一是認(rèn)識(shí)到涉及人體的研究必須遵守已被接受的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，必須以可靠的實(shí)驗(yàn) 室和動(dòng)物研究為基礎(chǔ)。 赫爾辛基宣言建立的安全措施之一是人體研究的方案需要由適當(dāng)和獨(dú)立的委員會(huì)，即機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（ IRB）或獨(dú)立的倫理委員會(huì)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以審議、評(píng)價(jià)和指導(dǎo)。對(duì)受試者的責(zé)任總是落在具有醫(yī)學(xué)資格的研究人員身上。受試者的權(quán)利必須受到尊重。我們必須認(rèn)識(shí)到如果危害不可預(yù)知，應(yīng)避免該試驗(yàn)。如果在臨床試驗(yàn)中發(fā)生意外的副作用，必須進(jìn)行確認(rèn)、討論，試驗(yàn)可能被中止以避免更多人出現(xiàn)副作用。不應(yīng)發(fā)表不符合倫理規(guī)范的研究結(jié)果。這是又一個(gè)保證受試者在人體試驗(yàn)中受到恰當(dāng)對(duì)待的安全措施。這 就引出了風(fēng) 17 險(xiǎn) /效益比的概念，當(dāng)然通常應(yīng)該是獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。我們認(rèn)識(shí)到有些風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)法預(yù)知的，當(dāng)它們發(fā)生時(shí)，必須進(jìn)行分析，如有不可接受的風(fēng)險(xiǎn)則須改變?cè)囼?yàn)方案或中止試驗(yàn)。一會(huì)兒我們將回頭再次討論這一概念。實(shí)際上，倫理委員會(huì)的目的在于保護(hù)受試者、研究人員、申辦者以及申辦機(jī)構(gòu)的權(quán)利。試驗(yàn)方案在得到倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，可以保證所申請(qǐng)的研究把受試者的潛在危險(xiǎn)減少到了最低限度。 受試者的風(fēng)險(xiǎn)必須與預(yù)期獲益有合理的關(guān)系，我們?cè)俅螐?qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn) /效益比，也與研究的重要性和可能得到的科學(xué)知識(shí)有合理的關(guān)系。這里有一個(gè)明顯的矛盾，一方面，我們讓個(gè)體受試對(duì)象參加試驗(yàn)，盡力保護(hù)他們的安全，保障他們的權(quán)利，另一方面，我們進(jìn)行臨床試驗(yàn)并非是 為了所入選的個(gè)體受試者的利益，而是為了人群和社會(huì)整體的利益。這意味著婦女和少數(shù)民族應(yīng)被包括在試驗(yàn)中，以使所有人共同分享益處和承擔(dān)試驗(yàn)的負(fù)擔(dān)。 倫理委員會(huì)要求獲得有效的書面知情同意并有記錄。知情同意是一個(gè)教育受試者和鼓勵(lì)其參與的過(guò)程，不只是為了入選受試者，它亦保證 試驗(yàn)的進(jìn)行有始有終。 一般性原則還包括要有充分的條款保護(hù)受試者的隱私，維護(hù)資料的保密性。 受試者應(yīng)理解申辦者和管理機(jī)構(gòu)有權(quán)翻閱他們的詳細(xì)資料，但他們還應(yīng)了解這些資料不會(huì)提供給公眾。極為重要的是，應(yīng)通過(guò)適當(dāng)?shù)奈募?duì)所有可能成為臨床試驗(yàn)對(duì)象的人群進(jìn)行保護(hù)，并審核入選他們進(jìn)入臨床試驗(yàn)的道德標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)所有的臨床研究者來(lái)說(shuō) , 認(rèn)識(shí)到臨床試驗(yàn)實(shí)際上是研究者和受試者之間的伙伴關(guān)系非常重要。如前所述，試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)盡可能使參加者的風(fēng)險(xiǎn)和壓力最小。在受試者的風(fēng)險(xiǎn)逐漸明顯或可能與試驗(yàn)獲益不相容時(shí)，研究者有責(zé)任中止試驗(yàn)。實(shí)際上他們有權(quán)利中止一項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)。 這是關(guān)于倫理委員會(huì)第一部分的結(jié)尾，我們將繼續(xù)詳細(xì)討論倫理委員會(huì) 19 的構(gòu)成及其責(zé)任。在這一部分中我們將更詳細(xì)的討論倫理委員會(huì)的結(jié)構(gòu)和成員組成，以及它對(duì)研究者和研究機(jī)構(gòu)所負(fù)的責(zé)任。這是由最近的 ICH (國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì) ) GCP 指導(dǎo)原則所規(guī)定的。倫理委員會(huì)應(yīng)由背景不同的人員組成，這一點(diǎn)很重要。這自然會(huì)有助于入選代表不同性別和不同少數(shù)民族及種族背景的受 試者。但如果是在美國(guó)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（或 IND）下進(jìn)行一項(xiàng)用于藥品注冊(cè)的試驗(yàn)研究，則多樣性就成為 FDA接受該試驗(yàn)的一種要求。你們可能記得前面的討論中提到，研究要有科學(xué)的基礎(chǔ)才是合乎倫理的。委員會(huì)中至少有一人應(yīng)是科學(xué)領(lǐng)域之外的專家。 重要的是，倫理委員會(huì)要有一名成員不受雇于研究所在的機(jī)構(gòu)或該機(jī)構(gòu)的附屬單位，當(dāng)然，參加該 機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)除外。貫穿審評(píng)的全過(guò)程，倫理委員會(huì)中的任何 20 成員對(duì)試驗(yàn)方案均不應(yīng)有利益沖突，因?yàn)檫@將導(dǎo)致研究機(jī)構(gòu)和個(gè)人間的矛盾。 有時(shí) , 倫理委員會(huì)可以根據(jù)自己的判斷邀請(qǐng)其他專業(yè)人才幫助評(píng)價(jià)超出其成員專業(yè)知識(shí)的問(wèn)題，或作為補(bǔ)充。倫理委員會(huì)對(duì) 研究機(jī)構(gòu)中進(jìn)行的研究負(fù)有什么責(zé)任呢？ 它擁有判定人體研究的倫理問(wèn)題的權(quán)力。 對(duì)以知情同意書的方式傳達(dá)給可能的受試者的信息，倫理委員會(huì)可以批準(zhǔn)或要求修改以獲得批準(zhǔn)。例如，在臨床試驗(yàn)中，對(duì)已獲得的血液樣本進(jìn)行額外的檢測(cè)，而且是在受試者匿名的條件下進(jìn)行。對(duì)試驗(yàn)方案的微小修改可以被委員會(huì)按快速或行政程序批準(zhǔn)。所有倫理委員會(huì)的會(huì)議均應(yīng)有書面?zhèn)渫洠⒃跈C(jī)構(gòu)中長(zhǎng)期保存。倫理委員會(huì)還應(yīng)定期對(duì)已批準(zhǔn)的試驗(yàn)進(jìn)行回顧，其時(shí)間間隔可根據(jù)具體試驗(yàn)方案的風(fēng)險(xiǎn)程度決定，但不應(yīng)少于一年一次。倫理委員會(huì)可監(jiān)督或請(qǐng)第三方監(jiān)督知情同意的全過(guò)程和研究進(jìn)行的實(shí)際情況，以確保研究是按最初提交給倫理委員會(huì)的方案進(jìn)行的。研究者還需要了解倫理委員會(huì)的會(huì)議時(shí)間表，以便及時(shí)提交試驗(yàn)方案。研究者應(yīng)根據(jù)倫理委員會(huì)制定的詳細(xì)說(shuō)明向該倫理 委員會(huì)提交文件，由此保證提交給該倫理委員會(huì)的試驗(yàn)方案的形式相同 。研究者還需要有一份倫理委員會(huì)成員的名單，他們的背景以及委員會(huì)遵守 ICH GCP 的書面聲明。 所以，小結(jié)一下，我們已經(jīng)討論了倫理委員會(huì)的組成及其功能 。除此之外，倫理委員會(huì)還是人體研究的倫理問(wèn)題的論壇。 這方面的例子可以包括基因研究和基因治療，這是美國(guó)過(guò)去十年中非常突出的研究課題。安慰劑與活性藥對(duì)照試驗(yàn)的概念是另一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。最后，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用新技術(shù)，并最終用于臨床治療這一點(diǎn)常在社會(huì)中被討論。倫理委員會(huì)在指 導(dǎo)人體研究中起到重要作用。 這是倫理委員會(huì)對(duì)臨床研究過(guò)程總的看法。在這一講中，我們將學(xué)習(xí)獲得知情同意的要素和步驟。最后談一下文件的保存。其中知情同意被定 義為一個(gè)過(guò)程，即某個(gè)人通過(guò)這個(gè)過(guò)程在了解了試驗(yàn)的所有相關(guān)信息之后，自愿表達(dá)他或她參加該項(xiàng)試驗(yàn)的意愿。知情同意由書面的、簽有姓名和日期的知情同意書來(lái)證明。 在獲取并記錄知情同意時(shí) , 研究者必須遵守相關(guān)法規(guī)的要求。 在試驗(yàn)開(kāi)始前 , 研究者必須得到倫理委員會(huì)的批文，批準(zhǔn)知情同意書和其他提供給受試者的書面材料。在臨床研究進(jìn)行中 常出現(xiàn)新的相關(guān)信息。 知情同意的目的是將研究 23 者擁有的研究信息傳達(dá)給受試者或他 /她的合法代表。必須強(qiáng)調(diào)，閱讀和簽署同意書不能確保受試者已理解了其內(nèi)容。 受試者必須被當(dāng)作自主行為人對(duì)待。知情同意不得包含任何放棄個(gè)人合法權(quán)利的文字。必須給受試者提供考慮選擇和提出問(wèn)題的機(jī)會(huì)。研究者必須獲得自愿同意，而且必須在研究中提供新的信息。知情同意書必須獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn) , 最終由研究者對(duì)獲得的同意負(fù)責(zé)。 非常重要的是 , 所有口頭和書面信息必須能被受試者理解，尤其是在這樣一個(gè)強(qiáng)調(diào)在不同血統(tǒng)、背景、民族的人群中進(jìn)行研究的時(shí)代。醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)必須用非醫(yī)學(xué)人士可以理解的文字清楚表述。如前所述，如果需要修改知情同意書，需要再次得到倫理委員會(huì)的同意，并由已在試驗(yàn)中的受試者再次簽字。我們將在其后的內(nèi)容中探討如何實(shí)施。這些特殊情況是什么呢 ? 如果臨床試驗(yàn)對(duì)受試者而言沒(méi)有可預(yù)期的直接的臨床益處，則該試驗(yàn)須在那些能親自表示同意、并能在知情同意書上簽署姓名和日期的受試者中進(jìn)行。另外 , 對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)必須非常低，任何負(fù)面影響應(yīng)降到最小限度。 在緊急條件下，當(dāng)受試者不可能預(yù)先同意時(shí)，應(yīng)征得可接受的合法代表 (如在場(chǎng) ) 的同意。其后必須盡快將試驗(yàn)告知該受試者和 /或其可接受的合法代表，并簽署書面知情同意書。如有可能，該受試者應(yīng)在知情同意書上簽署姓名和日期。在受試者口頭同意參加試驗(yàn)，或他或代表在知情同意書上簽署姓名和日期后，這位公正的證人簽名，證明全部試驗(yàn)內(nèi)容已向該受試者或其代理人解釋清楚。這不意味著知情同意的觀念是不必要的。 25 知情同意 （ 3） 在下面的內(nèi)容中 , 我們將描述獲得所需的知情同意的技巧。 首 先，應(yīng)明確指出試驗(yàn)包含研究的成份。