【正文】 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) （ 2） 上。下面將討論實(shí)驗(yàn)性研究 。這是個(gè)在這些研究類(lèi)型中未能處理的問(wèn)題。在這些研究類(lèi)型中不總是 41 能確定時(shí)間次序關(guān)系。缺乏受試者的合作會(huì)破壞在一個(gè)人群中決定特殊問(wèn)題出現(xiàn)或缺失的研究的設(shè)計(jì)和效果。研究的群體真的具有代表性嗎 ?真的隨機(jī)嗎 ? 受試者的回應(yīng)也是一個(gè)問(wèn)題。橫斷面研究可以在不同時(shí)間點(diǎn)上 被重復(fù) , 綜合這些結(jié)果可確定疾病的表現(xiàn)特點(diǎn)。 橫斷面研究的優(yōu)勢(shì) :它們有效率；所有的信息可以馬上收集到 。其次要目標(biāo)可包括決定這二組中存在什么危險(xiǎn)因子。我們不前瞻或回顧。 橫斷面研究或患病率研究的描述性比分析更強(qiáng)。病例對(duì)照研究所需樣本較少，隊(duì)列研究所需樣本較大。所用的判定指標(biāo)在病例對(duì)照研究中是比數(shù)比（ OR)，而在隊(duì)列研究中是相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度。 這張幻燈片比較了病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究。這類(lèi)研究最重要的問(wèn)題是它們需要數(shù)年才能完成。此外，診斷標(biāo)準(zhǔn)或方法方面的改變也可以導(dǎo)致監(jiān)測(cè)偏倚。也許某些曾暴露于危險(xiǎn)因子中的人改變了他們的行為而不再暴露在危險(xiǎn)因子下。因?yàn)樵S多受試者在隊(duì)列研究中失防。首先，在選擇隊(duì)列方面可能有選擇偏倚。研究將會(huì)顯示誰(shuí)被暴露和誰(shuí)沒(méi)有。隊(duì)列研究有它們的優(yōu) 點(diǎn)。在這個(gè)試驗(yàn)類(lèi)型中聯(lián)系由統(tǒng)計(jì)關(guān)系中的相對(duì)危險(xiǎn)決定。時(shí)常是研究開(kāi)始數(shù)年才能得到結(jié)果。在最后，我們?cè)u(píng)估結(jié)果。我們從危險(xiǎn)因子出發(fā)到疾病?？赡苄枰鄠€(gè)對(duì)照人群來(lái)驗(yàn)證觀察結(jié)果是該研究的另外一個(gè)問(wèn)題。首先，有時(shí)很難保證在病例和對(duì)照之間有可比性。它對(duì)研究少見(jiàn)疾病特別有用 , 尤其是對(duì)建立有關(guān)問(wèn)題起因的假設(shè)。病例對(duì)照研究沒(méi)有隊(duì)列研究存在的問(wèn)題，因?yàn)樗槐氐却龜?shù)年才能得到答案。如果比數(shù)比小于 1，則沒(méi)有這種聯(lián)系。這種聯(lián)系由統(tǒng)計(jì)學(xué)中比數(shù)比（ OR) 決定。 它由病例，即患病的人開(kāi)始，從疾病向后尋找到危險(xiǎn)因子。 病例對(duì)照研究 ,作為分析性試驗(yàn)的一部分，是從疾病出發(fā)來(lái)看危險(xiǎn)因子。 我們可以回顧過(guò)去，在這種情況屬于病例對(duì)照研究，或可以研究現(xiàn)在，它屬于橫斷面研究，或者可以向前觀察，即隊(duì)列研究。此時(shí)，研究者以觀察自然狀態(tài)為主，而不是去控制治療。 分析性試驗(yàn)是不同的情況。最后，我們可以進(jìn)行人群研究和調(diào)查研究。舉一個(gè)很好的例子，自有關(guān) AIDS 的第一份報(bào)告，我們從孤立的病例描述中開(kāi)始了解了該疾病。 最常見(jiàn)的描述性試驗(yàn)的類(lèi)型在幻燈片中說(shuō)明。它們不會(huì)給你肯定的答案，但它們簡(jiǎn)單易行，費(fèi) 38 用低，基本上能夠提供關(guān)于人類(lèi)疾病特征、醫(yī)師的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、無(wú)法解釋的現(xiàn)象以及創(chuàng)新的治療方法等的大部分信息。在本次講座的最后部分我們將簡(jiǎn)要討論它們?cè)诜椒▽W(xué)上的優(yōu)劣。期間，研究者主動(dòng)干預(yù)試圖改變疾病的過(guò)程，試圖了解治療措施是否有效和安全。它們可以是病例對(duì)照研究，隊(duì)列研究，或者是自然 性實(shí)驗(yàn)。 分析或解釋性試驗(yàn)。例如：病例報(bào)告，系列病例報(bào)告，橫斷面研究，調(diào)查研究，主要是描述自然的狀態(tài)。觀察性試驗(yàn)又可被分成兩種：描述性的和分析或解釋性的。這是根據(jù)研究者在試驗(yàn)中采取的行動(dòng)劃分的。第三類(lèi)，這也許是我們將花費(fèi)時(shí)間最多的一種類(lèi)型，是實(shí)驗(yàn)性試驗(yàn)，我們將通過(guò)它證明有效性和安全性。它并不回答任何問(wèn)題。第一個(gè)類(lèi)型是描述性試驗(yàn)。然后我們可以進(jìn)行到最重要的一步：制定一個(gè)最合適的試驗(yàn)設(shè)計(jì)去回答這個(gè)問(wèn)題。一旦我們提出問(wèn)題，下一步就是提出一個(gè)假設(shè)，假設(shè)能夠解釋該現(xiàn)象存在的原因。用這種方法，我們可以對(duì)上個(gè) 37 世紀(jì)遺留的科學(xué)問(wèn)題找到答案。 第七講臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) Dr. Guillermo Rodriguez 在這一講中，我們將要討論的是臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。你們對(duì)藥物研發(fā)的貢獻(xiàn)在世界上任何國(guó)家都是很關(guān)鍵和重要的。作為一名研究者，你是全球參與藥品開(kāi)發(fā)的重要 一員。為了努力開(kāi)發(fā)挽救生命的新藥，制藥公司和管理部門(mén)不斷保持互動(dòng)，以保證藥品的療效和安全性。因?yàn)闆](méi)有有力的投入，對(duì)醫(yī)療儀器和術(shù)式的研發(fā)管理較少，為研究誤差留有的余地更大。請(qǐng)注意他們之間有很大的差異。不管是哪種情況，作為研究者，你的作用是非常重要的，因?yàn)閷?duì)一個(gè)不良事件及時(shí)和完整的報(bào)告，可以使制藥公司和管理機(jī)構(gòu)之間建立良好的互動(dòng)以確定不良事件的可能關(guān)聯(lián)性。通過(guò)分析比較接受該藥和未接受該藥的人群的大型數(shù)據(jù)庫(kù)也可以檢出這類(lèi)不良事件。 檢 出 B類(lèi)不良事件相對(duì)復(fù)雜一些，常通過(guò)自發(fā)報(bào)告發(fā)現(xiàn)，或通過(guò)處方 /事件監(jiān)測(cè) （ PEM) 分析或病例對(duì)照研究或?qū)ξ鞣絿?guó)家擁有的藥物數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析而獲得。我們可以通過(guò)自主發(fā)表的醫(yī)學(xué)報(bào)告或提供給管理機(jī)構(gòu)或制藥公司的報(bào)告了解它們。 C 類(lèi)不良事件的研究最少，對(duì)其了解最少，但其頻繁出現(xiàn)是叫停用藥的原因，這類(lèi)不良事件甚至可以導(dǎo)致藥品撤出市場(chǎng)。 這些 不良反應(yīng)發(fā)生在長(zhǎng)期用藥的離散人群中，其原因不明。 C類(lèi)不良事件是一種新的類(lèi)型，其特點(diǎn)是與藥物有關(guān)的某種病患發(fā)生率增加。通常的機(jī)制是由于過(guò)敏，免疫因素或異質(zhì)性，可能與使用藥物的時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，雖然有時(shí)也不一定如此。 B類(lèi)不良事件較少見(jiàn)，發(fā)生率少于 1/1000。暫停使用藥物時(shí)副作用消失， 再用藥后副作用又再次出現(xiàn)。 A 類(lèi)不良事件是最常見(jiàn)的。除了評(píng)價(jià)療效外，也可以發(fā)現(xiàn)藥物的新的治療作用，上市后監(jiān)測(cè)是 IV期中的一部分，也是臨床研究全過(guò)程中的一部分。這方面的研究稱(chēng)為上市后監(jiān)測(cè)。一些病人在使用其他藥物治療的或已患其他疾病 , 他們接受的新藥其劑量實(shí)際上可能高于或低于人群的推薦劑量或尚未被研究過(guò)。 這樣做的原因何在？從 I 期到 III 期試驗(yàn)入選的病例數(shù)仍相對(duì)較少，只有大約 5000 名受試者參加了這些短期的對(duì)照臨床試驗(yàn)，且他們是根據(jù)嚴(yán)格的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇的病人。 制藥公司和管理部門(mén)不斷的互動(dòng)，在將藥品應(yīng)用于整體人群時(shí)觀察不良反應(yīng)的發(fā)生以確定其安全性。 藥品開(kāi)發(fā)的分期 (3) 34 我們下一步詳細(xì)討論有關(guān)安全性方面的問(wèn)題，包括在藥品開(kāi)發(fā)整個(gè)過(guò)程中的安全性評(píng)價(jià)和上市后的安全性評(píng)價(jià)。 我們已經(jīng)回顧了藥品的開(kāi)發(fā)。研究還比較藥物的有效性并證明該藥在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的益處。新藥研究?jī)H應(yīng)該終止于我們不再需要尋找其有關(guān)的新信息，或者研究人員缺乏創(chuàng)新能力。研究報(bào)告最終將提 交給管理部門(mén)，如果被批準(zhǔn)，下一期的研究，即 IV 期研究可開(kāi)始。這些研究通常是對(duì)照研究，對(duì)照組選用安慰劑或?qū)@種疾病有確定療效的通用治療藥物。它是由大規(guī)模臨床試驗(yàn)組成，與已確立療效的藥物相對(duì)照，這些臨床試驗(yàn)被用來(lái)證明新藥的有效性和安全性。藥品的開(kāi)發(fā)需要加速進(jìn)行并且投資巨大。 當(dāng)我們討論 III 期研究時(shí)，我們必將涉及到全球開(kāi)發(fā)的主題。因此，要在有效性和安全性方面找到 33 一個(gè)適度的平衡點(diǎn)。因?yàn)樾┝康乃幤返投拘缘珶o(wú)效。實(shí)際上，臨床藥理學(xué)家要用約 300500 名相對(duì)較小的病人群決定一個(gè)藥物在其最佳劑量范圍內(nèi)的安全性。 II 期研究可使我們觀察到短期的安全性和劑量范圍。比如疼痛就有很高的安慰劑效應(yīng)，抑郁也有較高的安慰劑效應(yīng)。我們也可以與作用肯定的標(biāo)準(zhǔn)藥物組或安慰劑組進(jìn)行比較，觀察疾病的反應(yīng)情況。 有了 I 期的結(jié)果，研究準(zhǔn)備進(jìn)入 II 期，也被稱(chēng)為治療探索期。也就是說(shuō)，藥物對(duì)機(jī)體以及機(jī)體對(duì)藥物的作用在安全性上的影響，也就是藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng) 力學(xué)。這些臨床研究在經(jīng)選擇的臨床藥理研究單位實(shí)施，這些單位分布于世界不同地區(qū)。藥物試驗(yàn)通常在健康的志愿者中進(jìn)行。 讓我們?cè)僮屑?xì)地看一看每一個(gè)時(shí)期。它證實(shí)了藥品開(kāi)發(fā)是如此精制、復(fù)雜且耗資高昂。三年后，這些中的 2 個(gè)分子將進(jìn)入 III期。 I 期是首次在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)研究。 10,000分子合成之后，只有一個(gè)最終經(jīng)歷 1215年的時(shí)間進(jìn)入市場(chǎng)。 我們?cè)谶@張幻燈片中看到一個(gè)倒漏斗樣的圖表。新的適應(yīng)癥會(huì)被提交，醫(yī)學(xué)界會(huì)對(duì)這些新信息高度關(guān)注 。這一程序大約需要 2 年時(shí)間。溝通的結(jié)果會(huì)反映在 III期的討論和計(jì)劃修改上， FDA和歐洲管理部門(mén)就臨床研究計(jì)劃提出進(jìn)一步的建議，會(huì)成為該藥被批準(zhǔn)的一個(gè)條件。 獲得正式批準(zhǔn)后，日本、美國(guó)、歐洲的制藥企業(yè)和 管理部門(mén)之間就會(huì)加強(qiáng)有關(guān)新藥信息方面的溝通。 所有這些信息都被收錄在一個(gè)叫做在研新藥（ IND）的文件中。當(dāng)我們?cè)趯?shí)驗(yàn)階段評(píng)價(jià)一個(gè)藥品時(shí)，我們首先要了解藥品能否為生物所利用，在不同的種系中，是否可以通過(guò)不同的途徑被很好的攝取吸收。因此，藥品開(kāi)發(fā)和管理當(dāng)局對(duì)藥品的批準(zhǔn)過(guò)程要快馬加鞭，以 使產(chǎn)品在最短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)入市場(chǎng)。專(zhuān)利保護(hù)期持續(xù) 1820年。 隨著越來(lái)越多的疾病被人類(lèi)認(rèn)識(shí)，同時(shí)作為一個(gè)藥品其治療以外的價(jià)值也被更好的了解，臨床藥理學(xué)時(shí)期在延伸。過(guò)去是 8年開(kāi)發(fā)一種藥品，現(xiàn)在大約需要 15 年。在這個(gè)階段，我們也知道了如何大規(guī)模生產(chǎn)該藥品并在一定時(shí)間內(nèi)保證藥品的質(zhì)量。同時(shí)也發(fā)布有關(guān)藥品質(zhì)量的指導(dǎo)說(shuō)明。目前， ICH有明確的指南，指出在臨床藥理階段和實(shí)驗(yàn)藥理階段如何評(píng)估藥品的安全性，指南也特別指出了如何評(píng)估一個(gè)新藥在臨床上的有效性。第 IV期是沒(méi)有時(shí)間限制的，但如果研究人員缺乏創(chuàng)造力，對(duì)產(chǎn)品缺少新知識(shí)，會(huì)使研究受限。當(dāng)藥品最終進(jìn)入市場(chǎng)后，開(kāi)始第 IV 期試驗(yàn)。在第 III 期結(jié)束時(shí)，我們將綜合所有的信息，提交給每個(gè)國(guó)家的管理部門(mén)的以便獲得批準(zhǔn)。在這期試驗(yàn)中，我們主要尋找一個(gè)合適的劑量，用它與安慰劑或與標(biāo)準(zhǔn)藥品進(jìn)行比較。我們還要了解新的分子對(duì) 機(jī)體所產(chǎn)生的作用，又稱(chēng)為藥效動(dòng)力學(xué)研究。需要特別指出：臨床藥理階段由兩部分組成：治療探索期（ I 期和 II 期）和治療確證期（ III 期和 IV 期）。 基礎(chǔ)研究中大量時(shí)間花費(fèi)在分子的合成和尋找。我們將藥品的開(kāi)發(fā)分成三個(gè)階段：基礎(chǔ)研究階段、實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物研究階段、臨床研究階段。在下面的內(nèi)容中，我們將分析藥品開(kāi)發(fā)的時(shí)期。 ? 因?yàn)樾枰蠹s有 30005000個(gè)受試者參加上市前的研究。 29 ? 因?yàn)檫@一過(guò)程需要 1215年的時(shí)間。而制藥公司要花費(fèi) 20%以上。這一百分比高于其他類(lèi)型的高科技公司，比如太空工業(yè)、電 子工業(yè)。 藥品的研究與開(kāi)發(fā)代價(jià)高昂。但是， ICH確定了一項(xiàng)原則：允許來(lái)自不同人群的資料共享。其次是瑞士、德國(guó)和日本。一些學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)參與開(kāi)發(fā)，但真正的研發(fā)工作是通過(guò)醫(yī)藥公司來(lái)實(shí)施的。因此，制藥公司的業(yè)務(wù)大部分集中在美國(guó)、歐洲和日本。這張幻燈片可以看到：每出售 100 美元的藥品，其中大約有 85%集中在三個(gè)地區(qū)：美國(guó)、歐洲和日本。醫(yī)生和公眾應(yīng)了解到，藥品的開(kāi)發(fā)是如何錯(cuò)綜復(fù)雜而且充滿了挑戰(zhàn)。由于藥品制造有嚴(yán)格的規(guī)章，它的經(jīng)濟(jì)價(jià)值的體現(xiàn)是必須的，但醫(yī)生和公眾對(duì)此缺乏認(rèn)識(shí)。 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是經(jīng)濟(jì)學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新興學(xué)科。因此需要世界上不同地區(qū)的人群和研究者參與。因?yàn)樗幤返膭?chuàng)新需要在有限的時(shí)間內(nèi)完成。在未來(lái)的 50 年內(nèi)，人類(lèi)將成功地攻破那些曾經(jīng)被認(rèn)為無(wú)法或不能治愈的疾病。我們對(duì)人類(lèi)基因組有了更多的了解，便可以根據(jù)疾病遺傳機(jī)制設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)藥品，這些藥品將對(duì)以往治療沒(méi)有效果的人群起作用。 新型的治療藥物的出現(xiàn)在改善生命質(zhì)量 的同時(shí)，也改變了疾病發(fā)展的自然過(guò)程。其次，這樣高的壽命也是因?yàn)槿祟?lèi)對(duì)疾病有了更好的診斷方法以及對(duì)新藥的使用。在 21世紀(jì)，人類(lèi)的壽命已比原來(lái)提高了一倍，在一些歐洲國(guó)家現(xiàn)已達(dá)到 75歲左右甚至 80 歲。 我們應(yīng)該慶幸生活在這個(gè)世紀(jì)。第三，藥品的開(kāi)發(fā)過(guò)程需要一段合理的時(shí)間才能完成。首先是基于對(duì)藥品真正的需求。 過(guò)去，這是一個(gè)被動(dòng)的過(guò)程。只要有治療上的需求，就會(huì)有一組人和企業(yè)原意進(jìn)行藥品的開(kāi)發(fā)。通過(guò)提高公眾對(duì)新藥有效性、安全性和價(jià)值方面的認(rèn)識(shí)，你將為藥品的開(kāi)發(fā)作出巨大貢獻(xiàn)。在這項(xiàng)事業(yè)中，作為一名研究者，你的加入，與其他研究者共同參與是非常重要的。它不僅必須證實(shí)藥物的有效性和安 27 全性，其結(jié)果還可以為疾病的治療提供其他價(jià)值。第三部分我們將重點(diǎn)討論與藥品安全性相關(guān)的內(nèi)容以及總體開(kāi)發(fā)進(jìn)程。第一部分，我們將探討藥品開(kāi)發(fā)的總體狀況。我負(fù)責(zé)的地區(qū)包括非洲、亞洲、拉丁美洲和日本。 第六講 藥品開(kāi)發(fā)的分期 Silva 大家好，歡 迎大家。 知情同意是合乎倫理的臨床研究的核心，注意這一點(diǎn)的細(xì)節(jié)，必將在臨床研究的完成質(zhì)量上得到回報(bào)。 我們已講述了定義，描述了過(guò)程，而且很重要的是，我們也詳細(xì)說(shuō)明了其它特殊情況下可使用的知情同意過(guò)程。首先，重點(diǎn)不在于知情同意書(shū)（盡管它是這一過(guò)程的必備部分），而在于其后面的哲理。 在這一節(jié)中，我們已經(jīng)回顧了知情同意的基本內(nèi)容。實(shí)際上，我們應(yīng)盡可能避免遺棄或銷(xiāo)毀試驗(yàn)文件。已簽字的知情同意書(shū)應(yīng)和該受試者的試驗(yàn)材料或醫(yī)療記錄放在一起妥善保存。 規(guī)定非常明確。受試者應(yīng)理解并同意，研究中收集的其資料將轉(zhuǎn)化為試驗(yàn)分析的一部分，但其本人不會(huì)被單獨(dú)指認(rèn)；即使受試者退出試驗(yàn)，他或她的資料仍將被使用。注明受試者可能終止試驗(yàn)的原因也很重要 。相應(yīng)的，應(yīng)在知情同意書(shū)中明確指出可以直接獲 取受試者醫(yī)學(xué)資料的人員，并確保為其保密，以及一旦有新的信息將通知受試者和 /或他或她的代理人。應(yīng)說(shuō)明受試者參加試驗(yàn)是自愿的，而且非常重要的是，受試者可以在任何時(shí)間退出試驗(yàn)，這一點(diǎn)非常明確。如果給參加試驗(yàn)的受試者提供報(bào)酬，也應(yīng)予以指出。應(yīng)明確說(shuō)明試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)性部份，可能的風(fēng)險(xiǎn)和可能的預(yù)期獲益，以及如果他或她選擇不參加試驗(yàn)時(shí)可以選擇的方法。應(yīng)說(shuō)明試驗(yàn)的目的。也就是我們將描述知情同意書(shū)中的內(nèi)容要素。這里所提供的是確保個(gè)人自主權(quán)和參加研究的