【導讀】后，特別強調了經(jīng)驗抗生素的使用和手術處理的時期和作用?；仡櫡治隽?年間在同一機構治療的105例患者，其中30例合并有糖尿病。在兩組間全血計數(shù)/特異計數(shù)陽性結果和發(fā)熱。細菌培養(yǎng)說明糖尿病患者中克雷伯肺炎菌為最常見的。糖尿病患者的頸深部感染臨床過程嚴重，預后極差。因此，治療時應密切觀。時進行積極的手術治療，用經(jīng)驗抗生素治療時首選抗克雷伯肺炎菌藥物。自從二世紀Galen時期開始已有頸深部感染的認識和報道1。仍可引起明顯的發(fā)病率和死亡率。后威脅，死亡率可達40%～50％5，6。時，確定為陽性結果。糖尿病酮癥酸中毒、高滲性非酮癥昏迷和壞死性筋膜炎。在可能有相關性糖尿病。腎毒性的患者組中，1例患者伴有慶大霉素腎毒性并發(fā)癥需常規(guī)檢查腎功能。糖尿病組只有2例患者死亡，因此死亡率為%。為壞死性炎癥在糖尿病組更為常見，因此，手術率高于非糖尿病組。糖尿病與非糖尿病患者間的差異見表2。導致威脅生命的并發(fā)癥，治療效果也比非糖尿病患者更差。

　　

【正文】 高也達 %。耐藥率下降最為顯著的抗生素是替卡西林 /克拉維酸 。耐藥率在 20%以下的抗生素有 :亞胺培能 /西司他丁、頭孢西丁、頭孢吡肟、頭孢哌酮 /舒巴坦 。兩年間亞胺培能 /西司他丁的敏感率均為 100%。結論 我院 ICU 中院內(nèi)感染的肺炎克雷伯菌對抗生素的耐藥率明顯高于國內(nèi)報道，且呈現(xiàn)不斷升高趨勢，其對 多數(shù)抗生素的耐藥率很高，加酶抑制劑的抗生素對其敏感性亦不高，碳青酶烯類抗生素對其保持很好的敏感性 。一段時間內(nèi)暫時停用或少用加酶抑制劑的抗生素對恢復其抗菌活性可能是有效的方法 。應避免濫用三代頭孢菌素以減少誘導產(chǎn)生 ESBLs。 關鍵詞 重癥監(jiān)護 肺炎克雷伯菌 院內(nèi)感染 耐藥性 【文獻標識碼】 B 【文章編號】 16096614（ 2020） 11101603 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權歸原作者所有 ) 第 34 頁 共 45 頁 由于抗生素在臨床的大量應用，尤其是在重癥監(jiān)護治療病房（ Intensive Care Unit，ICU）內(nèi)廣譜及超廣譜抗生素的廣泛使用，引 起宿主體內(nèi)菌群的生態(tài)平衡失調、病原菌譜變遷、耐藥菌株的廣泛出現(xiàn)，是院內(nèi)感染的最突出問題。肺炎克雷伯菌是院內(nèi)感染的重要病原菌，常引起下呼吸道感染和尿路感染等。該菌能產(chǎn)生超廣譜β 內(nèi)酰胺酶（ ESBLs），臨床耐藥率不斷增高，給治療帶來了極大困難。在 ICU由于病人反復、長期使用多種廣譜抗生素 。很多病人氣道開放或留置導尿管，部分患者使用人工通氣 。病人與醫(yī)護人員的頻繁接觸使院內(nèi)交叉感染的危險性隨之增加，這些因素使得 ICU 院內(nèi)感染更容易產(chǎn)生耐藥菌，而耐藥菌的產(chǎn)生增加了與感染相關的患病率和病死率。為此，我們回顧了我院 ICU從 2020 年 1 月～ 2020年 12 月肺炎克雷伯菌所致院內(nèi)感染的耐藥情況，為臨床合理使用抗生素提供依據(jù)。 1 材料和方法 標本來源及標本采集 從 2020 年 1 月～ 2020 年 12 月入院 48h 以上的 ICU院內(nèi)感染患者采集臨床標本，排除院外感染病例。主要為氣管插管及氣管切開患者直接從人工氣道深部用一次性無菌痰培養(yǎng)管取得痰標本，連續(xù)兩次為相同菌株為入選標本 。少部分為留置導尿管取得清潔中段尿標本，菌落計數(shù)≥ 10 5 /Cfu，連續(xù)2 次為相同菌株為入選標本。共檢出肺炎克雷伯菌 140 株。 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權歸原作者所有 ) 第 35 頁 共 45 頁 抗生素紙 片和培養(yǎng)基 亞胺培能 /西司他丁、頭孢哌酮 /舒巴坦、頭胞吡肟抗生素紙片及其藥敏用 MH 培養(yǎng)基為英國 Oxoid 公司產(chǎn)品 。其余氨芐青、頭孢唑啉、慶大霉素、丁胺卡那、替卡西林 /克拉維酸、頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢噻肟、左氧氟沙星、復方新諾明、氨曲南、頭孢他啶、頭孢曲松、環(huán)丙沙星等 14 種抗生素紙片及藥敏用 MH 培養(yǎng)基均購自北京天壇藥物生物技術開發(fā)公司。 藥物敏感性試驗 采用紙片擴散法（ KirbyBauer）測定，根據(jù)美國實驗室標準化委員會（ NCCLS）制訂的標準進行判斷。 超廣譜β 內(nèi)酰胺酶（ ESBLs）檢測 采用紙片擴散確證試驗，通過頭孢他啶、頭孢噻肟及其與酶抑制劑棒酸的聯(lián)合抑制劑對待檢菌的抑制作用進行測定。當頭孢他啶、頭孢噻肟和棒酸的聯(lián)合制劑與單純頭孢他啶、頭孢噻肟 MIC 值之比≥ 5時，判定為 ESBLs 陽性。 數(shù)據(jù)分析 采用 Excel 軟件進行數(shù)據(jù)分析。 2 結果 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權歸原作者所有 ) 第 36 頁 共 45 頁 2020～ 2020 年共檢出肺炎克雷伯菌株 140 株，其中 2020 年 66 株， 2020 年74 株 。2020 年 ESBLs 陽性 34 株，占當年檢出數(shù)的 %， 2020 年 ESBLs 陽性38 株，占當年檢出數(shù)的 %。兩 年共檢出 ESBLs 陽性 72 株，占總檢出數(shù)的%。具體藥敏結果和耐藥率情況詳見表 圖 1。 表 1 2020～ 2020 年肺炎克雷伯菌對常用抗生素的藥敏結果 注 :（ 1） S:敏感 。I:中度敏感 。R:耐藥 。 （ 2）表格按 2020 年耐藥率做升序排列。 圖 1 2020～ 2020 年肺炎克雷伯菌耐藥率的變化 注 :（ 1） IPM:亞胺培能 /西司他丁 。FEP:頭孢吡肟 。CSL:頭孢哌酮 /舒巴坦 。FOX:頭孢西丁 。TCC:替卡西林 /克拉維酸 。CAZ:頭孢他啶 。AMK:丁胺卡那 。ATM:氨曲南 。CIP:環(huán)丙沙星 。CTX:頭孢噻肟 。LVX:左氧氟沙星 。CXM:頭孢呋辛 。SXT:復方新諾明 。GEN:慶大霉素 。CRO:頭孢曲松 。CZO:頭孢唑啉 。AMP:氨芐青。（ 2）表格按 2020年耐藥率用 Excerl 按耐藥菌株的耐藥率做升序排列。 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權歸原作者所有 ) 第 37 頁 共 45 頁 連續(xù)兩年耐藥率在 80%以上的抗生素有 :氨芐青、頭孢唑啉、慶大霉素、頭孢呋辛、左氧氟沙星、復方新諾明、頭孢曲松、環(huán)丙沙星，其中 2020 年耐藥率在 80%以上的抗生素有 :環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、頭孢呋辛、復方新諾明、慶大霉素、頭孢曲松、頭孢唑啉、氨芐青 8 種， 2020 年耐藥率在 80%以上 的抗生素有 :氨曲南、環(huán)丙沙星、頭孢噻肟、左氧氟沙星、頭孢呋辛、復方新諾明、慶大霉素、頭孢曲松、頭孢唑啉、氨芐青 10 種 。兩年間耐藥率升高超過 10%的抗生素有 :頭孢噻肟、氨曲南、頭孢他啶，而頭孢哌酮 /舒巴坦的耐藥率升高也達 %，接近 10%。耐藥率下降最為顯著的抗生素是替卡西林 /克拉維酸 。耐藥率在 20%以下的抗生素有 :亞胺培能 /西司他丁、頭孢西丁、頭孢吡肟、頭孢哌酮 /舒巴坦 。兩年間亞胺培能 /西司他丁的敏感率均為 100%。 3 討論 肺炎克雷伯菌為革蘭氏陰性桿菌，有豐富莢膜，常寄殖于人體上呼吸道和腸道，是重要的條件致病菌和院內(nèi)感染常見的病原體之一。該菌對環(huán)境適應性很強，對抗生素容易產(chǎn)生耐藥。 本組肺炎克雷伯菌檢出 ESBLs 陽性率高達 %，明顯高于國內(nèi)相關報道 ［ 1， 2］ ，這可能與 ICU中患者多為住院時間較長或在多個科室診治后轉入，很多患者反復使用過多種三代頭孢菌素有關。而三代頭孢菌素是誘導產(chǎn)生 ESˉ 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權歸原作者所有 ) 第 38 頁 共 45 頁 BLs 的重要因素，肺炎克雷伯菌通過質粒介導或染色體突變產(chǎn)生 ESBLs， ESBLs通過水解和非水解方式破壞β 內(nèi)酰胺環(huán)，從而使抗生素失活 ［ 3］ 。 本組肺炎克雷伯菌對青霉素類、喹 諾酮類、磺胺類、氨基糖苷類、一代頭孢菌素、二代頭孢菌素及部分三代頭孢菌素均具有很高的耐藥率，產(chǎn)生了明顯的多重耐藥，而且耐藥譜有明顯擴大趨勢。其原因是在臨床上大量使用上述抗生素，使其敏感性降低，耐藥率升高，尤其是喹諾酮類、氨基糖苷類抗生素在 20 世紀90 年代對肺炎克雷伯菌具有良好的敏感性，曾是 ESBLs 陽性的肺炎克雷伯菌感染的有效藥物，然而隨著近年來臨床的廣泛使用耐藥性不斷提高，在本組研究中耐藥率已經(jīng)高達 %～ 100%，不再是抗肺炎克雷伯菌感染的有力武器 。另外也與肺炎克雷伯菌的高 ESBLs 陽性率有關，因為 攜帶 ESBLs 的質?？赏瑫r攜帶對多種抗生素耐藥的基因 。多重耐藥的肺炎克雷伯菌在 ICU 內(nèi)的小暴發(fā)流行也是使耐藥率高于其他報道的重要原因 ［ 4］ 。 本組肺炎克雷伯菌對替卡西林 /克拉維酸、頭孢哌酮 /舒巴坦等加酶抑制劑的抗生素的耐藥率高達 %～ %，敏感率僅為 %～ %，大多數(shù)為中度敏感 。而且頭孢哌酮 /舒巴坦的耐藥率有明顯升高趨勢，其原因之一可能是原本應該對酶抑制劑敏感的酶如 :TEM TEM2 或 SHV1 的大量產(chǎn)生，另外也可能是產(chǎn)生了來源于 TEM TEM SHV1 耐酶抑制的β 內(nèi)酰胺酸（ IRTs） ［ 5］ 。而替卡西林 /克拉維酸的耐藥率的下降，可能是因為 2020～ 2020 年我院 ICU 較少使用，其對肺炎克雷伯菌的敏感性有所回升，但其敏感率仍不高，多數(shù)為中度 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權歸原作者所有 ) 第 39 頁 共 45 頁 敏感 。此外在臨床治療中我們發(fā)現(xiàn)替卡西林 /克拉維酸對肺炎克雷伯菌感染的治療效果并不理想，可能存在藥物體外敏感而體內(nèi)不敏感的現(xiàn)象。 本組肺炎克雷伯菌對頭孢西丁、頭孢吡肟、頭孢哌酮 /舒巴坦、替卡西林 /克拉維酸較為敏感，對亞胺培能 /西司他丁的敏感率兩年均為 100%。碳青酶烯類抗生素多年來對產(chǎn) ESBLs 的細菌一直 有很好的敏感性，碳青霉烯類與青霉素結合蛋白（ PBP）結合緊密而顯示出很強的殺菌活性。亞胺培南 /西司他丁與 PBP 結合，尤其是 PBP2 的親和力強，阻礙細胞壁的合成，可使細菌迅速腫脹、溶解，其作用很少受接種菌量、 pH 值（ ～ ）的影響。對質粒介導的 ESBLs 染色體及質粒介導的頭孢菌素酶（ AmpC 酶）均具有高度穩(wěn)定性。 4 結論 我院 ICU 中院內(nèi)感染的肺炎克雷伯菌對抗生素的耐藥率明顯高于國內(nèi)報道 ［ 6］ ，且呈現(xiàn)出不斷升高趨勢，其對多數(shù)抗生素的耐藥率很高，加酶抑制劑的抗生素對其敏感性亦不高，碳青酶烯 類抗生素對其保持很好的敏感性 。一段時間內(nèi)暫時停用或少用加酶抑制劑的抗生素對恢復其抗菌活性可能是有效的方法 。應避免濫用三代頭孢菌素以減少誘導產(chǎn)生 ESBLs，或者采取策略性替換的方法使用三代頭孢菌素，最大限度的保護抗生素。 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權歸原作者所有 ) 第 40 頁 共 45 頁 肺炎克雷伯菌的耐藥性的不斷增高給臨床抗感染治療帶來很大困難，對肺炎克雷伯菌感染治療應選用合適抗生素給予早期、足量、全程的抗感染治療。在細菌藥物敏感試驗結果回報前，可經(jīng)驗性的選用亞胺培能 /西司他丁、頭孢西丁、頭孢吡肟、頭孢哌酮 /舒巴坦、替卡西林 /克拉維酸治療，待細菌藥物敏感試驗結果報告后再 結合臨床治療反應調整治療方案。對重癥肺炎克雷伯菌感染或 ESBLs 陽性患者應首選亞胺培能 /西司他丁抗感染治療。 莫西沙星的藥理作用及臨床應用進展 喹諾酮類抗菌藥物是由萘啶酸發(fā)展起來的合成抗菌藥物，具有吡啶酮酸的共同結構，通過抑制 DNA 促旋酶，阻斷 DNA的復制而產(chǎn)生抗菌作用。莫西沙星為第四代新型喹諾酮類抗菌藥，化學名稱為 1環(huán)丙基 7（ S， S） 2， 8重氮 二環(huán) ［ 4，3， 0］ non8yl6氟 1， 4二氫 4氧 3喹啉羧酸，臨床用其鹽酸鹽。于 1999 年12月獲得美國 FDA 批準上市。 1997 年 在我國申請臨床研究。 2020 年上市使用。下面本文就其藥理作用、不良反應、臨床應用作一綜述，以期為臨床提供參考。 1 藥理作用 抗菌譜 其抗菌譜覆蓋了全部呼吸道主要致病菌。對所有常見社區(qū)獲得性及非典型呼吸道病原菌有很好的抗菌活性，對腸桿菌及其他革蘭陰性菌，包括嗜 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權歸原作者所有 ) 第 41 頁 共 45 頁 血流感桿菌、卡他莫拉漢菌（包括 β內(nèi)酰胺酶陽性或陰性菌株），以及嗜血副流感也有效，對大腸桿菌及金葡菌（包括對環(huán)丙沙星高度耐藥株）的活性等于或高于目前使用的本類藥物如氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星和曲伐沙星。 藥效學 莫西沙星的 8甲氧基 能降低革蘭陽性菌的耐藥性。本藥對肺炎鏈球菌的平均 MIC， AUC/MIC 比值 192，遠遠高于同類其它藥物，因此莫西沙星能更迅速地消除癥狀并減少細菌耐藥性的發(fā)生。對非典型呼吸道致病菌如嗜肺軍團菌、衣原體及支原體有較好抗菌作用， MIC 90 ≤ 1mg/L。對腸桿菌的作用較環(huán)丙沙星強約 2 倍，但對銅綠假單胞菌作用較弱， MIC 90 432mg/L。對常見革蘭陰性呼吸道病原菌如流感嗜血桿菌、粘膜炎莫拉菌，本藥及本類藥物的 AUC/MIC 比值都在 800～ 1600 之間，大大超出了殺滅革蘭陰性菌所需的閾值 （ 125）。 藥動學 莫西沙星口服 400mg/d，迅速在胃腸道吸收，無明顯首過效應，平均溶出和吸收時間為 ， 1～ 3h 達血藥峰濃度。絕對生物利用度在健康人體內(nèi)達 86%～ 92%。非房室藥動學分析表明，本藥血藥濃度在 50～ 800mg 范圍內(nèi)隨劑量而成比例增加， t 1/2 為（ 177。 ） h。高脂食物可減緩本藥的吸收，導致 t max 延遲， C max 稍下降，但對 AUC 無影響。酸乳可使本藥相對生物利用度稍有下降。本藥經(jīng)肝和腎兩種途徑排泄。體內(nèi)代謝形成 2 種無活性產(chǎn)物 ——— 磺酸復合物（ M2）和酰基葡萄 糖苷酸（ M1），無對映結構體的轉化。表觀總清除率分別為每小時（ 12177。 2） L 和（ 177。 ） L。