【導讀】展望"十五"時期的國內(nèi)醫(yī)藥市場，特別是抗生素市場，藥品的社會需求正出現(xiàn)新的趨勢?？谝蛩貋碚f，在"十五"期間，我國農(nóng)村人口將達8．68億，占總?cè)丝诘?9%。因此，青霉素這一類療效確。切、價格低廉的藥品在廣大農(nóng)村是大有市場的。這一重要因素是不能忽略的。從青霉素發(fā)展的歷史來看，隨著制藥技術(shù)的提高，已經(jīng)實現(xiàn)了由青霉素轉(zhuǎn)化為相應的6-APA、7-ADCA、7-ACA和GCLE等中間體，并由此制成相應的具有各種治療效果的其它類抗生素產(chǎn)品。而利用發(fā)酵法生產(chǎn)青。步促進了全球青霉素工業(yè)的發(fā)展。平及耐藥菌狀況；三是以青霉素為原料半合成青霉素及青霉素替代產(chǎn)品的開發(fā)與應用等。國內(nèi)外藥物市場的供求關(guān)系體現(xiàn)出來。世界抗生素市場主要有北美市場、歐洲市場和日本市場。其抗生素市場的年銷售額已達80多億美元。副作用小的頭孢菌素類和半合成青霉素類。而6-APA及7-ADCA每kg售價分別。英國和法國的分廠將成為抗生素固體制劑的主要生產(chǎn)機構(gòu)。注射用抗生素的主要生

　　

【正文】 中的限速酶，增加產(chǎn)生菌內(nèi)編碼該酶的基因劑量，使其高效表達，從而消除代謝瓶徑，導致終產(chǎn)物產(chǎn)量的增加。 中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 二是用基因工程菌改進 β 內(nèi)酰胺類中間體的生產(chǎn)。為了達到高效生產(chǎn) 6－ APA 的目的，用基因重組 技術(shù)構(gòu)建的產(chǎn)生青霉素?；傅幕蚬こ叹涸谑澜绺鲊毡閼谩? 1994 年，華東化工學院研制出聚乙二醇一葡聚糖（ DX） T70 兩水相體系，實現(xiàn)了青霉素?；富蛑亟M大腸桿菌菌體在兩水相體系中的單側(cè)分配。底物濃度 7％，轉(zhuǎn)化率在 90％以上。據(jù)報道，兩水相體系酶反應可放大到 10t 規(guī)模，若實現(xiàn)兩水相體系的循環(huán)利用，工業(yè)應用前景是可觀的。實際上， 1992 年時國內(nèi)外已有廠家利用聚乙二醇 磷酸鉀體系來生產(chǎn) 6APA，但此體系有一定的缺陷。 中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 但工業(yè)上直接將 CPC 裂解成 7－ ACA 還 未實現(xiàn)。另一個中間體 7ADCA 是生產(chǎn)許多重要的口服頭孢菌素的主要原料。迄今這一中間體一直由青霉素 G（ V）通過化學擴環(huán)后再用酶裂解來制備。在化學擴環(huán)的一系列過程中，要消耗大量有機溶劑并污染環(huán)境。為了解決這一問題，人們采用了將棒狀鏈霉菌的擴環(huán)酶基因cefE 或頂頭孢霉擴環(huán) /羥化酶基因 cefEF 導入青霉素產(chǎn)生菌產(chǎn)黃青霉 PC100 中，用這一轉(zhuǎn)化子在含己二酸二鈉的培養(yǎng)基中發(fā)酵產(chǎn)生對?；篙^為敏感的己二酰 7－ ADCA 或已二酰 7－ ACA，然后用假單胞菌產(chǎn)生的已二?；；噶呀獾玫?7－ ADCA 或 7ACA。這種全生物、全水 相制備 7－ ADCA 或 7ACA 的方法，較化學擴環(huán)、裂解更為經(jīng)濟，且有利于環(huán)境保護。 中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 據(jù)報道，荷蘭的 GistBrocades 公司已開發(fā)出由青霉素 G 來生產(chǎn)半合成抗生素的所謂代謝途徑工程（ metabolic pathway engineering）工藝，即：靠基因操作由青霉素直接生產(chǎn)頭孢菌素，在此過程中可除去兩步合成操作。 三是用基因工程菌改善發(fā)酵中氧的利用。通氣與機械攪拌發(fā)酵的動力消耗是相當可觀的，一般占發(fā)酵總成本的 20％以上。即使如此，氧的供應仍常常成為發(fā)酵過 程特別是 β 內(nèi)酰胺類抗生素發(fā)酵的限制因素。雖然通過增加通氣量和攪拌速度可明顯提高 β 內(nèi)酰胺類的發(fā)酵產(chǎn)率，但這一做法的投入太大，對已定型設(shè)計的發(fā)酵工廠來說，甚至是不可能的。于是，人們開發(fā)成功含有能與氧結(jié)合的血紅蛋白（ VHb）基因的基因工程菌，為降低發(fā)酵通氣成本開辟了一條有效的途徑。 中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 四是用基因工程菌制備新的 β 內(nèi)酰胺類。 五是用基因工程菌研究 β 內(nèi)酰胺類生物合成調(diào)控機制。 總之，現(xiàn)代分子生物學的發(fā)展所開創(chuàng)的重組 DNA 技術(shù)，將使作為制藥行業(yè)一大支柱產(chǎn)業(yè)的 β 內(nèi)酰 胺抗生素以更高的效率進行生產(chǎn)，全生物過程甚至一步發(fā)酵生產(chǎn) 7－ ACA、 7－ ADCA 等 β 內(nèi)酰胺中間體將實現(xiàn)工業(yè)化，新的 β 內(nèi)酰胺抗生素也將不斷涌現(xiàn)。 4． 2 品種方面 首先，在青霉素原料的用途分布上，目前，先進國家青霉素原料的用途分布如下： 58％制造 6－ APA及各種半合成青霉素 中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 12%用于制備 7ADCA 及半合成頭孢菌素（深加工用量占 70%） 11％用作飼料添加劑及用于其它工業(yè) 19％直接用于青霉素制劑（人用、獸用） 中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 對 比之下我國 33％用于青霉素制劑， 39％用于半合成抗生素，包括頭孢菌素類和青霉素類，還有小部分用于獸用等其它方面。從這兩組數(shù)據(jù)米看，我國青霉素原料用于半合成抗生素所占比重只是國外的一半，而青霉素制劑用量則大大超過國外。另外，在國內(nèi)進入醫(yī)院臨床用藥前 100 位藥品的 β 內(nèi)酰胺類藥物中，半合成抗生素占了 90％。這說明我國半合成抗生素的生產(chǎn)遠遠落后于國外，也落后于國內(nèi)的臨床用藥水平。 其次，從國內(nèi)外青霉素類品種狀況來看，同樣如此。 中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 可見，半合成青霉素制劑及碳青霉烯類藥品是當今抗生素市場發(fā)展的趨勢。 5 青霉素類抗生素發(fā)展趨勢討論 中國醫(yī)藥商業(yè)協(xié)會認為，目 前我國醫(yī)藥市場具有以下基本特征。 一是社會需求穩(wěn)步增長，增幅趨緩。 中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 我國人口的自然增長、人口結(jié)構(gòu)的老齡化、農(nóng)村人口向城市流動、增加健康投資四個不可逆轉(zhuǎn)的因素是國內(nèi)醫(yī)藥市場穩(wěn)步增長的基本條件。 1998 年全國共出生人口 1991 萬人， 65 歲以上老年人口達到 8375 萬人，這是醫(yī)藥市場活力增強的根據(jù)。但是，由于居民收入增速降低，并低于國民經(jīng)濟發(fā)展速度，城鎮(zhèn)和農(nóng)村存在大量富余勞動力。特別是醫(yī)療、教育、住房等個人支付的項目增加，從而使居民即期消費傾向減弱，消費行為更為謹慎， 使整個社會消費需求增速減緩，醫(yī)藥消費需求也呈現(xiàn)增幅趨緩的態(tài)勢。 二是全國醫(yī)藥零售市場持續(xù)暢旺。 中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 三是農(nóng)村市場亟待開發(fā)。特別是中央制訂西部大開發(fā)戰(zhàn)略后，西部人民的醫(yī)療水平將得到進一步的提高，其廣大的醫(yī)藥市場將進一步活躍起來。 四是藥品市場發(fā)展不平衡，地區(qū)間差異繼續(xù)擴大。 中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 五是藥品銷售結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出進口藥銷售回落，合資藥穩(wěn)步增長，國產(chǎn)藥增幅加大的趨勢。同時，中國醫(yī)藥商業(yè)協(xié)會的調(diào)查顯示， 1998 年上半年藥品消費貨源構(gòu)成比例 為：國產(chǎn)藥占 57． 22％，合資企業(yè)藥占29． 33％，進口藥占 13． 45％。從藥品類別看，抗生素類抗感染藥占總額的 35． 78％，位居第一位。在抗感染藥物中，青霉素類占據(jù)首位，比重為 42． 38％。從具體品種來看，銷售額居前十位的藥品依次為：青霉素針、嗎丁啉片、頭孢唑啉鈉針、康泰克膠囊、頭孢呋辛鈉針、芬必得膠囊、人血白蛋白針、達美康片、脂肪乳劑、阿莫西林膠囊。青霉素針的排序重新躍居首位。 根據(jù)以上形勢，以及青霉素工業(yè)、國內(nèi)臨床用藥情況，我們認為： 中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 5． 1 國內(nèi)醫(yī)藥市場 可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)機 新的醫(yī)療保險制度出臺，外資、私營企業(yè)職工及個體將納入醫(yī)療保險范疇；國家基本藥物的基本醫(yī)療保險藥物目錄，將使那些療效確切、質(zhì)量可靠、價格低廉的藥品占有較大市場份額；醫(yī)藥分業(yè)，醫(yī)療機構(gòu)與藥品營銷之間的經(jīng)濟聯(lián)系被切斷，統(tǒng)一價格，良性競爭，使藥品零售業(yè)將有較大的發(fā)展空間；制藥企業(yè)以產(chǎn)品為龍頭，大公司、大集團的聯(lián)合與重組，使企業(yè)組織結(jié)構(gòu)調(diào)整力度加大，市場競爭力加強；國家經(jīng)貿(mào)委關(guān)于嚴格控制進口，嚴格控制新開辦藥廠，對低水平、過剩的生產(chǎn)能力堅決予以壓縮的緊縮戰(zhàn)略，制止重復建設(shè)，建立長線產(chǎn)品定期公布制度，將 逐步實現(xiàn)醫(yī)藥經(jīng)濟總需求與總供給的基本平衡，醫(yī)藥商品市場的盲目競爭將得到有效遏制，醫(yī)藥市場流通秩序在望好轉(zhuǎn)。 中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 以 1999 年為例，青霉素針全國正常需求量為 60～ 65億支，而這年首季就生產(chǎn)了 18 億支（正常為 16億支），比社會需求量多出 12%。這樣，在市場壓力下，青霉素針價格再次下滑，第二季度減產(chǎn) 20％。一直到四季度產(chǎn)量才轉(zhuǎn)平，全年控制在 62 億支，比 1998年下降了 5％，供求關(guān)系得到調(diào)整，價格也趨于穩(wěn)定。目前， 80 萬單位青霉素鈉的價格基本穩(wěn)定在 0． 31～ 0． 40元。 5． 2 青霉素類抗生素具有良好的發(fā)展前途 由于國內(nèi)經(jīng)濟形勢的原因，青霉素類藥物市場有可能出現(xiàn)回升，那些療效確切、質(zhì)量可靠、價格低廉的老藥將與療效好、價格高的半合成青霉素類、碳青霉烯類、青霉烯類以及復合型 β 內(nèi)酰胺類新藥并駕齊驅(qū)。 中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 與此同時，隨著國家醫(yī)療保險藥品目錄的頒布，青霉素類這種大眾藥物仍會受到廣大醫(yī)患者的青睞。 5． 3 加快半合抗發(fā)展速度 國內(nèi)青霉素生產(chǎn)企業(yè)必須增強發(fā)展半合抗的緊迫感，加大 6APA、 7ADCA、 GCLE 系列半合抗的發(fā)展步伐，不能只重視 青霉素 G 鉀工業(yè)鹽的生產(chǎn)，而忽略其深加工。對侖氨芐西林、復方阿莫西林、舒他西林、復方替卡西林、氟羥西林（氟氯西林 /阿莫西林）和復方哌拉西林，以及碳青霉烯類的亞胺培南等加大開發(fā)力度，加強企業(yè)間的技術(shù)交流與合作，聯(lián)合對其生產(chǎn)技術(shù)進行攻關(guān)。同時，擴大國際間的技術(shù)合作，集中資金引進國際上較為先進的半合抗生產(chǎn)技術(shù)和工藝，以促進其發(fā)展。 5． 4 提高青霉素原料藥的生產(chǎn)技術(shù)水平 青霉素生產(chǎn)廠家應進一步加大技術(shù)投入，依靠高科技含量的產(chǎn)品，在加入 WTO 之前盡快的占領(lǐng)國內(nèi)市場。同時，采用最新生物工程技術(shù)，提高青霉素產(chǎn)率，降低生 產(chǎn)成本。 中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 5． 5 努力開拓國外市場，擴大青霉素工業(yè)鹽及相關(guān)產(chǎn)品的出口 目前，我們應該對國外的藥品零售市場加以重視，這是我們加入 WTO 后所要面對的一個大市場。 1999年國外抗感染藥物主要零售市場分布情況如下： 中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 總之 ，只要將國內(nèi)的大環(huán)境處理好，企業(yè)選好方向，加大技術(shù)改造投入，就一定能迎來青霉素類抗生素美好的明天。