【正文】 t——發(fā)酵溫度 27℃ W——空氣流速 18m/sP=罐壓+Z/10=+==，環(huán)管截面積㎡小孔直徑取5mm，則㎡開孔數(shù)n==26（個(gè)）選用環(huán)形管式分布器，要求環(huán)管上的空氣噴孔應(yīng)在攪拌葉輪邊之內(nèi)，所以知環(huán)形管長度L==則小孔與小孔的間距為 二級種子罐物料管道選型(1) 進(jìn)料管進(jìn)料流速 ～， m/sV=，W=50 m3/h操作時(shí)間t=查流體管GB81632008 (2) 蒸汽管, 蒸汽密度=，流速取 18m/s，操作時(shí)間為 1 小時(shí)，則蒸汽管徑為查流體管GB81632008(3) 過濾器進(jìn)空氣,流速 2～3m/s預(yù)過濾器選用上海山姆環(huán)保設(shè)備有限公司生產(chǎn)的SAM—BWF600全自動(dòng)反沖洗過濾器，其規(guī)格為：(DH=600mm2180mm)，濾芯數(shù)量18，進(jìn)出口徑DN250mm，排污口徑DN80mm，過濾能力5m3/min，7臺。蒸汽過濾器選用上海山姆環(huán)保設(shè)備有限公司生產(chǎn)的M系列SAM—M6多袋式過濾器，其規(guī)格為：(DH=800mm1800mm)，袋數(shù)6,，進(jìn)出口徑DN200mm，材質(zhì)（SS）304/316，7臺。精過濾器選用上海山姆環(huán)保設(shè)備有限公司生產(chǎn)的SAM—SCF550全自動(dòng)自清洗過濾器，其規(guī)格為：(DH=550mm1850mm)，進(jìn)出口徑DN200mm，排污口徑DN50mm，7臺。(4) 排氣管 由經(jīng)驗(yàn)，排氣壓力小，管徑應(yīng)略大于進(jìn)氣管，取(5) 出料管V= m3，,操作時(shí)間1hr查流體管GB81632008(6) 冷卻水管（）冷卻水總管內(nèi)蛇管取(7) 自來水管， m/s，設(shè)操作時(shí)間為2hr，則管徑為：查流體管GB81632008(8) 空氣分布器 本設(shè)計(jì)采用環(huán)形管空氣分布器，環(huán)形管口向下。~. 式中 Q——通氣量 P——通氣壓力 Z——液面高度 t——發(fā)酵溫度 27℃ W——空氣流速 18m/sP=罐壓+Z/10=+==，環(huán)管截面積m2小孔直徑取4mm，則㎡開孔數(shù)n==24（個(gè)）選用環(huán)形管式分布器，要求環(huán)管上的空氣噴孔應(yīng)在攪拌葉輪邊之內(nèi)，所以知環(huán)形管長度L==則小孔與小孔的間距為 一級種子罐物料管道選型(1) 進(jìn)料管進(jìn)料流速 ～， m/sV=，W=10 m3/h操作時(shí)間t=查流體管GB81632008 (2) 蒸汽管, 蒸汽密度=，流速取 18m/s，操作時(shí)間為 1 小時(shí)，則蒸汽管徑為查流體管GB81632008(3) 過濾器進(jìn)空氣,流速2～3m/s預(yù)過濾器選用上海山姆環(huán)保設(shè)備有限公司生產(chǎn)的SAM—BWF300全自動(dòng)反沖洗過濾器，其規(guī)格為：(DH=300mm1750mm)，濾芯數(shù)量5，進(jìn)出口徑DN100mm，排污口徑DN50mm，4臺。蒸汽過濾器選用上海山姆環(huán)保設(shè)備有限公司生產(chǎn)的M系列SAM—M2多袋式過濾器，其規(guī)格為：(DH=420mm1200mm)，袋數(shù)2,，進(jìn)出口徑DN100mm，材質(zhì)（SS）304/316，4臺。精過濾器選用上海山姆環(huán)保設(shè)備有限公司生產(chǎn)的SAM—SCF350全自動(dòng)自清洗過濾器，其規(guī)格為：(DH=350mm1700mm)，進(jìn)出口徑DN100mm，排污口徑DN50mm，4臺。(4) 排氣管 由經(jīng)驗(yàn)，排氣壓力小，管徑應(yīng)略大于進(jìn)氣管，取(5) 出料管V= m3，,(6) 自來水管， m/s，則管徑為：查流體管GB81632008(7) 空氣分布器 本設(shè)計(jì)采用環(huán)形管空氣分布器，環(huán)形管口向下。~.式中 Q——通氣量 P——通氣壓力 Z——液面高度 t——發(fā)酵溫度 27℃ W——空氣流速 18m/sP=罐壓+Z/10=+==，環(huán)管截面積㎡小孔直徑取4mm，則㎡開孔數(shù)n=（個(gè)）選用環(huán)形管式分布器，要求環(huán)管上的空氣噴孔應(yīng)在攪拌葉輪邊之內(nèi)，所以知環(huán)形管長度L==則小孔與小孔的間距為第五章 發(fā)酵過程優(yōu)化控制 發(fā)酵過程中溫度的控制青霉素發(fā)酵的最適溫度隨所用菌株的不同可能稍有差別, 但一般認(rèn)為應(yīng)在25℃ 左右。溫度過高將明顯降低發(fā)酵產(chǎn)率 , 同時(shí)增加葡萄糖的維持消耗 , 降低葡萄糖至青霉素的轉(zhuǎn)化率。對菌絲生長和青霉素合成來說 , 最適溫度不是一樣的, 一般前者略高于后者, 故有的發(fā)酵過程在菌絲生長階段采用較高的溫度，以縮短生長時(shí)間, 到達(dá)生產(chǎn)階段后便適當(dāng)降低溫度 , 以利于青霉素的合成。在較低的通氣條件下，由于氧的溶解度是隨溫度下降而升高的，因此降低發(fā)酵溫度對發(fā)酵是有利的，因?yàn)榈蜏乜梢蕴岣哐醯娜芙舛?、降低菌體生長速率、減少氧的消耗，彌補(bǔ)通氣效果差的不足。該系統(tǒng)可控溫精度為正常發(fā)酵所需要的177。℃。系統(tǒng)工作原理：在下圖中壓力開關(guān)的作用是防止水泵 “悶泵”,當(dāng)發(fā)酵罐夾層的進(jìn)水閥或回水閥沒有打開時(shí) ,壓力開關(guān)將切斷水泵電源。溫度傳感器為 Pt100 鉑電阻 ,系統(tǒng)的溫度設(shè)定在溫度智能表上進(jìn)行 ,原有由計(jì)算機(jī)的溫度控制完全斷開 ,傳輸?shù)接?jì)算機(jī)中的數(shù)據(jù)只用于監(jiān)測和記錄 ,不再參于控制過程。該控溫系統(tǒng)以智能表、 調(diào)壓器、 加熱器和水箱為主。 　 恒溫控制系統(tǒng)原理　　 該系統(tǒng)中溫度傳感器為檢測元件。測出水箱的溫度與溫度智能表上的溫度設(shè)定值進(jìn)行比較(溫度智能表上的溫度設(shè)定取決于實(shí)際要求的發(fā)酵溫度) ,智能表根據(jù)偏差的大小 ,經(jīng)過 PID 運(yùn)算 ,輸出 4 20mA的電流信號 ,電壓調(diào)節(jié)器根據(jù)電流信號改變其輸出電壓 ,從而控制水箱內(nèi)的加熱器的加熱功率 ,調(diào)節(jié)水箱溫度 ,使其等于智能表上的設(shè)定值。如圖 系統(tǒng)組成方塊　 系統(tǒng)自動(dòng)調(diào)節(jié)過程的分析當(dāng)發(fā)酵中由于發(fā)酵液的吸熱,以及發(fā)酵罐和水箱的散熱 ,使水箱溫度發(fā)生變化時(shí) ,該系統(tǒng)自動(dòng)調(diào)節(jié) ,使加熱器功率發(fā)生變化 ,從而使水箱溫度保持恒定。如圖(以溫度降低為例) 自動(dòng)調(diào)節(jié)過程的分析 發(fā)酵過程中PH的控制 菌體生長的最適PH和產(chǎn)物合成的最適PH可能不一樣，青霉素發(fā)酵的最適pH值一般認(rèn)為在 左右,有時(shí)也可以略高或略低一些,因?yàn)榍嗝顾卦趬A性條件下不穩(wěn)定,容易加速其水解。在緩沖能力較弱的培養(yǎng)基中, pH 值的變化是葡萄糖流加速度高低的反映。過高的流加速率造成酸性中間產(chǎn)物的積累使pH值降低；過低的加糖速率不足以中和蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生的氨或其他生理堿性物質(zhì)代謝產(chǎn)生的堿性化合物而引起pH值上升。將發(fā)酵培養(yǎng)基調(diào)節(jié)成不同的出發(fā)PH進(jìn)行發(fā)酵，在發(fā)酵過程中，定時(shí)測定和調(diào)節(jié)PH。 采取措施：發(fā)酵液PH和氨氮含量都低時(shí)，補(bǔ)加氨水，就可以達(dá)到調(diào)節(jié)PH和補(bǔ)充氨氮的目的。反之PH較高，就補(bǔ)加糖化液。補(bǔ)加消泡油的個(gè)別情況下，可以提高空氣流量來加速脂肪酸的氧化，以糾正由于油脂分解產(chǎn)生大量脂肪酸引起的PH降低。 系統(tǒng)工作原理其中: ADAM4050 ( I/ O)為控制信號輸入/輸出模塊。 ADAM4017 (A/ D)為檢測信號(4～20mA)輸入模塊。該系統(tǒng)開機(jī)初始化后 ,進(jìn)入采樣循環(huán) ,通過插入發(fā)酵罐中的pH電極采集到pH的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù) ,經(jīng)過信號調(diào)理后送入工業(yè)控制計(jì)算機(jī)中 ,計(jì)算機(jī)在與設(shè)定的控制參數(shù)比較后 ,輸出一個(gè)數(shù)字開關(guān)信號 ,再經(jīng)過轉(zhuǎn)化和放大電路 ,根據(jù)設(shè)定的時(shí)間比例控制加電磁閥的開啟和延時(shí) ,電磁閥開啟時(shí)氨水在發(fā)酵罐與氨水罐壓差(0. 2～0. 5mpa)的作用下流入發(fā)酵罐 ,從而做到發(fā)酵罐pH的定值控制。 發(fā)酵過程中溶解氧的控制(1) 罐壓：罐壓直接影響發(fā)酵液中氧的分壓 ,我們知道氧是一種難溶于水的氣體 ,氧在發(fā)酵液中的溶解度不僅受培養(yǎng)基成分的影響 ,而且當(dāng)各類物質(zhì)濃度增加時(shí) ,氧的溶解度也要降低。根據(jù)“亨利定律” 可用提高空氣進(jìn)罐壓力來提高氧在發(fā)酵液中的溶解度。如果罐壓太高影響空氣進(jìn)罐流量 ,同時(shí)二氧化碳的溶解度也大幅度上升,因此罐壓不能控制太高 ,一般在(0. 2～0. 5) MPa ,相反當(dāng)罐壓太低時(shí),氧在發(fā)酵液中的溶解度更低 ,不利于菌體生長。(2) 攪拌速度：攪拌速度大與小關(guān)系到氣泡破碎是否良好 ,空氣是否分散溶入液相 ,增加氣液接觸的有效界面?zhèn)鬟f面積 ,以利于氧的溶解和空氣的利用。(3) 通氣流量：通氣流量也會影響溶解氧（Do）的溶解度大小。在發(fā)酵中后期 ,發(fā)酵液里充滿了細(xì)小的流動(dòng)性氣泡。若通氣流量過低,這些泡沫中的氣體不能及時(shí)交換 ,氣泡內(nèi)的氧氣很快被消耗 ,并充滿了二氧化碳 ,使菌呼吸受到抑制,直接影響發(fā)酵產(chǎn)量。空氣流量過高會導(dǎo)致發(fā)酵液的液面上升引起逃液和泡沫的增多。 發(fā)酵過程中菌絲濃度的控制發(fā)酵過程中必須控制菌絲濃度不超過臨界菌體濃度, 從而使氧傳遞速率與氧消耗速率在某一溶氧水平上達(dá)到平衡。青霉素發(fā)酵的臨界菌體濃度隨菌株的呼吸強(qiáng)度 (取決于維持因數(shù)的大小, 維持因數(shù)越大,呼吸強(qiáng)度越高) 、發(fā)酵通氣與攪拌能力及發(fā)酵的流變學(xué)性質(zhì)而異。呼吸強(qiáng)度低的菌株降低發(fā)酵中氧的消耗速率，而通氣與攪拌能力強(qiáng)的發(fā)酵罐及黏低的發(fā)酵液使發(fā)酵中的傳氧速率上升, 從而提高臨界菌體濃度。 發(fā)酵液質(zhì)量控制生產(chǎn)上按規(guī)定時(shí)間從發(fā)酵罐中取樣 , 用顯微鏡觀察菌絲形態(tài)變化來控制發(fā)酵。生產(chǎn)上慣稱鏡檢,根據(jù)鏡檢中菌絲形變化和代謝變化的其他指標(biāo)調(diào)節(jié)發(fā)酵溫度, 通過追加糖或補(bǔ)加前體等各種措施來延長發(fā)酵時(shí)間, 以獲得最多青霉素。當(dāng)菌絲中空泡擴(kuò)大、增多及延伸, 并出現(xiàn)個(gè)別自溶細(xì)胞, 這表示菌絲趨向衰老, 青霉素分泌逐漸停止, 菌絲形態(tài)上即將進(jìn)入自溶期, 在此時(shí)期由于茵絲自溶, 游離氨釋放, pH 值上升, 導(dǎo)致青霉素產(chǎn)量下降, 使色素、溶解和膠狀雜質(zhì)增多, 并使發(fā)酵液變粘稠, 增加下一步提純時(shí)過濾的困難。因此, 生產(chǎn)上根據(jù)鏡檢判斷, 在自溶期即將來臨之際, 迅速停止發(fā)酵, 立刻放罐, 將發(fā)酵液迅速送往提煉工段。 成品鑒定成品鑒定是根據(jù)藥典的要求逐項(xiàng)進(jìn)行分析，包括效價(jià)鑒定、毒性試驗(yàn)、無菌檢查、熱源質(zhì)試驗(yàn)、水分測定、水溶液酸堿度及混濁度測定、結(jié)晶顆粒的色澤及大小的測定等。對于藥典上未有規(guī)定的新抗生素，則可參照相近抗生素，按經(jīng)驗(yàn)規(guī)定一些指標(biāo)。(1) 酸堿度檢測：取本品，加水制成每1ml 中含30mg的溶液，測定。 ～ 。(2) 溶液的澄清度與顏色：，加水5ml使溶解，溶液應(yīng)澄清無色；如顯渾濁，與濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較，均不得更濃；如顯色，與黃色或黃綠色標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，均不得更深。(3) 吸光度：取樣品，加水制成每1ml ，在280nm的波長處測定吸光度，；在264nm的波長處有最大吸收，～。(4) 細(xì)菌內(nèi)毒素： 取樣品測定。(5) 無菌：取樣品，用青霉素酶法滅活后或用適宜溶劑溶解后，%無菌氯化鈉溶液中，用薄膜過濾法處理后測定。(6) 效價(jià)測定：取本品適量，精密稱定，搖勻，精密量取10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取青霉素對照品適量，同法測定，按外標(biāo)以峰面積計(jì)算，即為本品效價(jià)。第六章 車間布置及生產(chǎn)制度 車間生產(chǎn)性質(zhì)及布置說明本車間為青霉素發(fā)酵車間[11]，由三部分組成，分別為培養(yǎng)基配置連消系統(tǒng)、空氣系統(tǒng)與發(fā)酵系統(tǒng)。生產(chǎn)車間一般含生產(chǎn)、輔助、生活三部分。 生產(chǎn)部分包括配料、種子組、發(fā)酵、無菌室、搖瓶培養(yǎng)室等；輔助部分包括變電配電室、化驗(yàn)室、儀表控制室等；生活部分包括車間辦公室、更衣室、休息室等。 考慮廠房的面積和增加廠房內(nèi)部面積及美觀，選擇結(jié)構(gòu)建筑，廠房橫向長度 ，縱向跨度25m，共12設(shè)，磚墻規(guī)格為 240*115*53mm。 根據(jù)設(shè)備的高度，安裝以及操作要求，共建三層廠房，一層高6m，二層高6m，三層高8m總高20m。 對于某些設(shè)備如噴淋冷卻設(shè)備，設(shè)置在戶外以節(jié)省建筑面積，減少施工量。為了保證工藝生產(chǎn)要求，在設(shè)計(jì)中盡量保證布置得流水性，將儲槽及重型設(shè)備安排在底層。發(fā)酵罐、操作面布置在三樓穿過二樓至一樓設(shè)置底座裙座；氨水罐在三樓 。為了便于操作，第三層樓面為統(tǒng)一操作面，并在三樓安排控制室。二樓安排分析室、菌種室，一樓安排配電間、倉庫、機(jī)修間。 發(fā)酵罐間距1m，已留有管道布置及情況檢修操作余地，設(shè)備與墻距大于 1m，設(shè)備基本呈對稱分布。 由于發(fā)酵車間管道腐蝕程度較大，需要經(jīng)常對設(shè)備進(jìn)行維修與更換，因此布置時(shí)必須考慮到設(shè)備的安裝、維修、拆卸的方便可行性。，而對發(fā)酵罐大設(shè)備，可采用可拆框架結(jié)構(gòu)的外墻予以更新。多層廠房內(nèi)，每層樓面上設(shè)一個(gè)吊裝門。發(fā)酵罐上方頂柵上，設(shè)吊裝工字鋼架，用于電動(dòng)機(jī)及蛇管的拆裝。各種子罐、發(fā)酵罐都設(shè)有人孔或手孔以便檢修，設(shè)視鏡以便監(jiān)測。各設(shè)備間要留有空位，離墻、地面均保持一定間距，以便于檢修。車間應(yīng)設(shè)有電梯。 設(shè)備安裝(1) 創(chuàng)造良好的采光條件，設(shè)備布置盡量做到人員背光操作，高大設(shè)備避免靠窗布置，以免影響采光。 (2) 對于發(fā)酵工段大量產(chǎn)熱的車間，可采取機(jī)械通風(fēng)措施，設(shè)計(jì)時(shí)也充分考慮空間大小。 (3) 對于易被腐蝕的設(shè)備，加強(qiáng)設(shè)備的防護(hù)。 (4) 儀表控制室四周裝有玻璃隔窗，以減少工人在車間高噪音下工作。 (5) 為利于采光和通風(fēng)，車間布局上發(fā)酵罐位于北側(cè)，中小罐位于南側(cè)。 (6) 防爆車間應(yīng)加強(qiáng)通風(fēng)換氣，保證易燃易爆物質(zhì)在空氣中的濃度不大于爆炸極限濃度。 (7) 發(fā)酵中罐應(yīng)在外墻預(yù)留開口，待中罐運(yùn)入車間后，再進(jìn)行徹封。 (8) 在樓梯口設(shè)有電梯，規(guī)格 3*3m。 (9) 為了大罐的傳動(dòng)裝置的檢修安裝，設(shè)計(jì)三樓樓層高 8m，并裝設(shè)檢修裝置如導(dǎo)軌等。 (10) 在本設(shè)計(jì)工段中大罐（發(fā)酵罐）須現(xiàn)場組裝，首先在廠房兩側(cè)墻未砌時(shí)，將大罐吊裝完畢后封墻，通過人孔用典葫蘆吊裝內(nèi)排管，最后安裝攪拌與電機(jī)。種子罐也必須現(xiàn)場吊裝，步驟基本與大罐相同。(11) 在打框架結(jié)構(gòu)時(shí)，最后建底樓墻，以便于設(shè)備的管道安裝。 (12) 整個(gè)廠房應(yīng)加強(qiáng)防雷措施。