20xx年醫(yī)學(xué)專題—流式細胞儀配套用檢測試劑注冊申報資料-技術(shù)審評指導(dǎo)原則(編輯修改稿)
2024-11-17 22:25 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 規(guī)程》 （2000年版），將擬申報產(chǎn)品的主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品檢定等內(nèi)容作為附錄附于標準正文后，并在正文的“產(chǎn)品分類”項中引出該附錄內(nèi)容?！ ≡擃惍a(chǎn)品注冊檢測的技術(shù)要求主要包括：準確度、線性、精密度、染色穩(wěn)定性等相關(guān)指標，具體要求的設(shè)置應(yīng)參考相關(guān)的國家/行業(yè)標準（如有）執(zhí)行，企業(yè)標準要求不得低于國家/行業(yè)標準要求?！ 。ㄋ模┳詸z測 對于首次注冊產(chǎn)品，申請人擬定申報產(chǎn)品的產(chǎn)品標準后，應(yīng)當(dāng)在國家食品藥品監(jiān)督管理局認可的、具有相應(yīng)承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機構(gòu)進行連續(xù)3個生產(chǎn)批次樣品的注冊檢測?！ τ谝呀?jīng)有國家參考品的流式細胞檢測項目，在注冊檢測時應(yīng)采用相應(yīng)的國家參考品進行,對于目前尚無國家參考品的項目，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立自己的質(zhì)控體系并提供相應(yīng)的內(nèi)部參考品?！ 。ㄎ澹┲饕牧涎芯抠Y料 應(yīng)提供主要原材料如單克隆抗體、標記熒光素的選擇、來源、制備過程、質(zhì)量標準和質(zhì)檢報告等研究資料。若主要原材料為企業(yè)自行生產(chǎn)，則應(yīng)詳述原材料（主要 是單克隆抗體）的制備及生產(chǎn)過程、雜交瘤細胞的選擇、技術(shù)指標、質(zhì)量控制、國際相關(guān)權(quán)威機構(gòu)（如國際人類白細胞分化抗原協(xié)作組織，HLDA）的認證情況 （如有）等；如主要原材料來自外購，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來源，外購方名稱，提交外購方出具的有關(guān)單克隆抗體后雜交瘤細胞的性能分析或檢驗證書，詳 述申請人對該抗體技術(shù)指標的要求以及申請人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。對熒光染色方法、染料選擇依據(jù)，多色標記中熒光的交叉重疊驗證等研究。 ?。┲饕a(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料 生產(chǎn)工藝的研究資料主要包含： ?。?）主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式（工藝流程圖）表示?！ 。?）生產(chǎn)工藝中關(guān)鍵步驟的質(zhì)量控制要求及質(zhì)控方法。 ?。?）生產(chǎn)工藝的確定資料，如：生產(chǎn)工藝的選擇依據(jù)，生產(chǎn)工藝的優(yōu)化過程及方法等?！ 》磻?yīng)體系的研究資料主要包含： ?。?）反應(yīng)原理介紹?！ 。?）產(chǎn)品說明書中描述的最佳反應(yīng)條件各步驟的確定方法，包括需要的樣本體積、樣本的處理、保存時間，反應(yīng)時間、溫度的確定、抗體的用量（重要）、是否需反向加樣、溶血/洗滌操作、去除干擾等?！ 。?）如產(chǎn)品說明書中使用了其他前處理試劑或流式細胞儀、儀器設(shè)定方法、或分析軟件等達到最佳反應(yīng)條件，則應(yīng)將使用這些試劑或儀器的研究內(nèi)容包含至該項資料中?！ 。?）應(yīng)說明配合該產(chǎn)品所使用的分析方法并進行驗證，如不同平臺方法、不同軟件分析、操作注意事項等?！ 。?）不同適用機型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述?！ 。?）質(zhì)量控制：同型陰性對照、正常成人樣本對照、商業(yè)化陽性質(zhì)控品、熒光信號與散射光結(jié)合對各細胞群的確認等?！ 。ㄆ撸┓治鲂阅茉u估資料 企業(yè)應(yīng)提交原廠在產(chǎn)品研制階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，對于每一項性能的評價，都應(yīng)包括研究目的、實驗設(shè)計、可接受標準、實驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計 方法等詳細資料。有關(guān)分析性能驗證的背景信息也應(yīng)在申報資料中有所體現(xiàn)，包括實驗地點（實驗室）、適用儀器、所用軟件、臨床樣本來源等。對用于多色流式細 胞分析的試劑（如CD3/CD4/CD8淋巴細胞亞群檢測試劑），其待測每個指標（如CDCD4和CD8三個指標）的所有分析性能均應(yīng)分別進行相關(guān)的 驗證。分析性能評價的實驗方法可以參考相關(guān)的CLSIEP文件或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進行。 對測量準確度的評價主要包括：與國家標準品（和/或國際標準品）的偏差分析和方法學(xué)比對兩種方法，企業(yè)可根據(jù)實際情況選擇合理方法進行研究?！ 。?） 國家（國際）標準品的檢測及偏倚情況 如果研究項目有相應(yīng)國家（國際）標準品，則使用國家（國際）標準品進行驗證，重點觀察對相應(yīng)標準品檢測結(jié)果的偏差情況?！ 。?）方法學(xué)比對 采用國內(nèi)/國際普遍認為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批病人樣品，從測定結(jié)果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏 倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對病人標本測定結(jié)果基本相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產(chǎn)生差異結(jié) 果?！ ≡趯嵤┓椒▽W(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報試劑和參比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標準后方可進行比對試驗。方法學(xué)比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本采集及處理的差異、濃度分布范圍及不同濃度范圍的可接受標準及合理的統(tǒng)計學(xué)分析等要素?！ 。骸? 精密度是指在規(guī)定的檢測條件下，相互獨立的測試結(jié)果間的一致程度，本類試劑的精密度評價主要考慮細胞計數(shù)結(jié)果和熒光強度兩方面。建議采用多個水平的質(zhì)控 品用于細胞計數(shù)精密度的評價，各個濃度均應(yīng)在試劑盒的線性范圍內(nèi)且有一定的臨床意義（醫(yī)學(xué)決定水平），通常包括該檢測指標的正常范圍、異常低值和高值樣 本。對于質(zhì)控品或校準品的精密度評價，應(yīng)包括其所有質(zhì)控或校準項目，如熒光信號及散射光要求等?！? 在進行精密度評價時，除申報試劑本身的影響外，還應(yīng)對操作者、適用機型、不同軟件及實驗地點等要素進行相關(guān)的驗證。企業(yè)應(yīng)制定合理的精密度評價方案，例 如：在每個適用機型上進行至少20天的連續(xù)檢測，每天至少由2人完成不少于2次的完整運行，每天內(nèi)兩次運行間的時間間隔不少于3小時，從而對批內(nèi)/批間、 日間、運行內(nèi)/運行間、不同操作者間的精密度以及各變量綜合的總精密度進行評價。除精密度質(zhì)控品外，建議選擇適量臨床采集的新鮮病人樣本（包括所有適用樣 本類型）作為無靶值質(zhì)控品進行精密度評價，以更好地模仿臨床檢測環(huán)境?！ 。骸? 本類產(chǎn)品線性主要包括稀釋細胞濃度范圍和標記抗體陽性細胞的百分率范圍兩種線性范圍。企業(yè)可根據(jù)實際需要及以往的研究習(xí)慣自行選擇其中一種對線性的要求 進行驗證。企業(yè)應(yīng)對每個測量參數(shù)建立合理的線性范圍，在建立一個參數(shù)的線性范圍時，應(yīng)該盡量將預(yù)期測定范圍加寬，在合理范圍內(nèi)選擇711個濃度水平，每 個水平24份復(fù)制液，取每個濃度水平重復(fù)測量的均值用于線性回歸分析，依據(jù)實驗結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點直至表現(xiàn)出最寬的線性范圍，擬合回歸直線的判定系數(shù) （R2）?！? 建立稀釋細胞濃度線性范圍時，所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，建議采用混合血漿或自體血漿進行稀釋，同時應(yīng)考慮多倍稀釋可能造成的基 質(zhì)效應(yīng)。對于標記抗體陽性細
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