20xx年醫(yī)學專題—山豆根的肝毒性機制研究(編輯修改稿)
2025-11-17 22:22 本頁面
【文章內容簡介】 （ GSH）等均為這個系統(tǒng)的重要成員。其中GSH特別重要,除了能直接同自由基反應外,還可作為谷胱甘肽S轉移酶(GST)及谷胱甘肽過氧化物酶(GSHPx)等GSH相關酶的底物,GST可催化GSH與有毒親電物質結合,而GSHPx能還原已生成的有機羥過氧化物。山豆根在產生毒性自由基的同時,對抗氧化系統(tǒng)也有不同程度的抑制作用。研究顯示,給予山豆根后, ①使 SOD、GSH Px 等體內的自由基清除劑活性下降，致使清除超氧化物能力下降，機體產生大量自由基，破壞了肝臟內氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)平衡，導致細胞凋亡。②通過血中 MDA 量增加，使線粒體氧化磷酸化功能受損，能量生成障礙。線粒體功能受損時，又通過單價滲漏產生更多的 O2，自由基生成過多，從而造成肝細胞不可逆性損傷。③通過降低低分子清除劑 GSH 含量，使之抗氧化和整合解毒作用降低。③使具有自由基結構的NO 含量增加，并影響體內合成 NO 的關鍵酶 NOS，導致自由基生成過多造成肝毒性。 山豆根肝細胞損傷與炎癥細胞因子[34]常見的與炎癥反應相關的細胞因子有細胞間粘附分子TNFα,（ICAM1）。TNFα既能直接損傷肝細胞,又能參與肝臟炎癥、肝細胞再生等病理生理過程,且TNFα水平與肝臟疾病的嚴重程度呈正相關。TNFα還可誘導單核細胞和巨噬細胞產生IL6,能促進ICAM1的表達。ICAM1是非常重要的免疫細胞,識別與特異性免疫及炎癥效應的黏附分子。ICAM1表達可介導中性粒細胞通過內皮細胞全層,遷移至肝實質細胞,釋放蛋白酶和反應性氧原子,造成肝細胞損傷。實驗表明,山豆根可使肝臟中TNFα水平升高,并使肝組織ICAM1的表達增強,通過炎癥反應加重肝細胞的損傷,最后導致肝損傷。[3540]肝臟作為能量代謝的中樞器官，在脂類代謝中起著十分重要的作用，主要包括TG代謝、膽固醇及其酯的代謝、磷脂和糖脂代謝。在脂代謝過程中，有大量的蛋白酶、受體、轉錄因子等參與其中，同時它們又受一些信號轉導途徑的調控，形成了復雜而精細的調控網絡，以維持細胞乃至整個機體的脂代謝平衡。有過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）信號轉導途徑，肝X受體（LXRs）信號轉導途徑，固醇調節(jié)元件結合蛋白(sterol regulatory element binding protei ns，SREBPs)信號轉導途徑，其中，PPARs信號轉導途徑和LXRs信號轉導途徑的激活均與RXR有關。PPAR被配體激活后，與9一順式視黃酸類x(RXR)受體聚合為二聚體后，通過與靶基因啟動子上游特異的DNA反應元件一過氧化物酶體增殖物反應元件(peroxisomeproliferator response element，PPRE)相互作用而發(fā)揮轉錄調控作用 。LXRs被配體激活后，與細胞核受體超家族成員中的類視黃醇x受體(retinoid X receptor，RXR)結合形成異二聚體LXRs／RXR，異二聚體通過與靶基因中LXR反應元件(LXR response element，LXRE)的特定核苷酸序列結合來調節(jié)基因的轉錄 。.2 關于RXRRXR是一個非常重要的、參與多種基因轉錄活性調控的核受體。RxR能與伙伴核受體結合，正向調控MRP2基因mRNA轉錄 ，MRP2是含有ATP結合域的轉運蛋白基因，表達于肝細胞膜的小管面或頂端面，將細胞內的物質排出到毛細膽管。RXR表達增強能增加膽汁酸向膽管的排泄，引起膽汁酸對膽管的毒性。另外，RxR能與尼醇受體(FXR)形成二聚體，調節(jié)肝細胞內的膽汁酸的濃度。此外，FXR又能調節(jié)膽固醇7．d羥化酶(cholesterol 7一d—hydroxylase，CYP7A1)[1710 CYP7A1屬于細胞色素P450酶類，特異性的存在于肝臟，催化膽固醇代謝經典途徑的限速步驟反應 。CYP7A1基因表達顯著增高時，膽汁酸的生成增加，膽管中膽汁酸濃度增高，容易繼發(fā)性損傷膽管和膽道上皮細胞，引起膽管炎、膽汁淤積。超負荷膽汁酸還可誘導肝細胞凋亡或壞死。.3 相關結論基因檢測結果提示在山豆根肝組織中RXR顯著上調，其通過PPARs信號轉導通路，能引起下游cyp7a1基因表達上調、LPL基因下調，從而引起脂質代謝紊亂，肝細胞膽汁酸濃度增高，血管中血脂升高?；蛐酒臋z測結果也顯示山豆根給藥后能引起肝臟糖代謝和脂代謝異常，進一步驗證山豆根所致肝損傷與脂質代謝紊亂相關。4. 結語山豆根是一味傳統(tǒng)中藥，研究表明其具有抗腫瘤、抗心律失常、抗炎抑菌、保肝降酶等生理活性，同時容易誘發(fā)急性肝中毒、神經毒性、胃腸道反應，此外還可引起呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)毒性等。已有多種山豆根相關制劑應用于臨床，如復方山豆根顆粒劑、復方山豆根注射液、復方山豆根口服液、復方山豆根片、復方山豆根散、復方山豆根沖劑等，主要用于慢性乙型肝炎、心律失常、胃潰瘍和炎癥(尤其是婦科炎癥)等疾病的治療。由于山豆
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