【文章內(nèi)容簡介】 （ GSH）等均為這個系統(tǒng)的重要成員。其中GSH特別重要,除了能直接同自由基反應(yīng)外,還可作為谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)及谷胱甘肽過氧化物酶(GSHPx)等GSH相關(guān)酶的底物,GST可催化GSH與有毒親電物質(zhì)結(jié)合,而GSHPx能還原已生成的有機(jī)羥過氧化物。山豆根在產(chǎn)生毒性自由基的同時,對抗氧化系統(tǒng)也有不同程度的抑制作用。研究顯示,給予山豆根后, ①使 SOD、GSH Px 等體內(nèi)的自由基清除劑活性下降，致使清除超氧化物能力下降，機(jī)體產(chǎn)生大量自由基，破壞了肝臟內(nèi)氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)平衡，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。②通過血中 MDA 量增加，使線粒體氧化磷酸化功能受損，能量生成障礙。線粒體功能受損時，又通過單價滲漏產(chǎn)生更多的 O2，自由基生成過多，從而造成肝細(xì)胞不可逆性損傷。③通過降低低分子清除劑 GSH 含量，使之抗氧化和整合解毒作用降低。③使具有自由基結(jié)構(gòu)的NO 含量增加，并影響體內(nèi)合成 NO 的關(guān)鍵酶 NOS，導(dǎo)致自由基生成過多造成肝毒性。　山豆根肝細(xì)胞損傷與炎癥細(xì)胞因子[34]常見的與炎癥反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子有細(xì)胞間粘附分子TNFα,（ICAM1）。TNFα既能直接損傷肝細(xì)胞,又能參與肝臟炎癥、肝細(xì)胞再生等病理生理過程,且TNFα水平與肝臟疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。TNFα還可誘導(dǎo)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL6,能促進(jìn)ICAM1的表達(dá)。ICAM1是非常重要的免疫細(xì)胞,識別與特異性免疫及炎癥效應(yīng)的黏附分子。ICAM1表達(dá)可介導(dǎo)中性粒細(xì)胞通過內(nèi)皮細(xì)胞全層,遷移至肝實質(zhì)細(xì)胞,釋放蛋白酶和反應(yīng)性氧原子,造成肝細(xì)胞損傷。實驗表明,山豆根可使肝臟中TNFα水平升高,并使肝組織ICAM1的表達(dá)增強(qiáng),通過炎癥反應(yīng)加重肝細(xì)胞的損傷,最后導(dǎo)致肝損傷。[3540]肝臟作為能量代謝的中樞器官，在脂類代謝中起著十分重要的作用，主要包括TG代謝、膽固醇及其酯的代謝、磷脂和糖脂代謝。在脂代謝過程中，有大量的蛋白酶、受體、轉(zhuǎn)錄因子等參與其中，同時它們又受一些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)控，形成了復(fù)雜而精細(xì)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，以維持細(xì)胞乃至整個機(jī)體的脂代謝平衡。有過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，肝X受體（LXRs）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol regulatory element binding protei ns，SREBPs)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，其中，PPARs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和LXRs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活均與RXR有關(guān)。PPAR被配體激活后，與9一順式視黃酸類x(RXR)受體聚合為二聚體后，通過與靶基因啟動子上游特異的DNA反應(yīng)元件一過氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件(peroxisomeproliferator response element，PPRE)相互作用而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用 。LXRs被配體激活后，與細(xì)胞核受體超家族成員中的類視黃醇x受體(retinoid X receptor，RXR)結(jié)合形成異二聚體LXRs／RXR，異二聚體通過與靶基因中LXR反應(yīng)元件(LXR response element，LXRE)的特定核苷酸序列結(jié)合來調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄 。.2 關(guān)于RXRRXR是一個非常重要的、參與多種基因轉(zhuǎn)錄活性調(diào)控的核受體。RxR能與伙伴核受體結(jié)合，正向調(diào)控MRP2基因mRNA轉(zhuǎn)錄 ，MRP2是含有ATP結(jié)合域的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因，表達(dá)于肝細(xì)胞膜的小管面或頂端面，將細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)排出到毛細(xì)膽管。RXR表達(dá)增強(qiáng)能增加膽汁酸向膽管的排泄，引起膽汁酸對膽管的毒性。另外，RxR能與尼醇受體(FXR)形成二聚體，調(diào)節(jié)肝細(xì)胞內(nèi)的膽汁酸的濃度。此外，F(xiàn)XR又能調(diào)節(jié)膽固醇7．d羥化酶(cholesterol 7一d—hydroxylase，CYP7A1)[1710 CYP7A1屬于細(xì)胞色素P450酶類，特異性的存在于肝臟，催化膽固醇代謝經(jīng)典途徑的限速步驟反應(yīng) 。CYP7A1基因表達(dá)顯著增高時，膽汁酸的生成增加，膽管中膽汁酸濃度增高，容易繼發(fā)性損傷膽管和膽道上皮細(xì)胞，引起膽管炎、膽汁淤積。超負(fù)荷膽汁酸還可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡或壞死。.3 相關(guān)結(jié)論基因檢測結(jié)果提示在山豆根肝組織中RXR顯著上調(diào)，其通過PPARs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，能引起下游cyp7a1基因表達(dá)上調(diào)、LPL基因下調(diào)，從而引起脂質(zhì)代謝紊亂，肝細(xì)胞膽汁酸濃度增高，血管中血脂升高?；蛐酒臋z測結(jié)果也顯示山豆根給藥后能引起肝臟糖代謝和脂代謝異常，進(jìn)一步驗證山豆根所致肝損傷與脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)。4. 結(jié)語山豆根是一味傳統(tǒng)中藥，研究表明其具有抗腫瘤、抗心律失常、抗炎抑菌、保肝降酶等生理活性，同時容易誘發(fā)急性肝中毒、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)，此外還可引起呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)毒性等。已有多種山豆根相關(guān)制劑應(yīng)用于臨床，如復(fù)方山豆根顆粒劑、復(fù)方山豆根注射液、復(fù)方山豆根口服液、復(fù)方山豆根片、復(fù)方山豆根散、復(fù)方山豆根沖劑等，主要用于慢性乙型肝炎、心律失常、胃潰瘍和炎癥(尤其是婦科炎癥)等疾病的治療。由于山豆