【文章內(nèi)容簡介】 20,第六十六頁，共一百三十三頁。,Brange J, et al. Diabetes Care. 1990。13:923954.,皮下組織(p237。xi224。zǔzhī),峰時 = 4050 min,峰時 = 80120 min,常規(guī)(ch225。ngguī)人胰島素,門冬胰島素 (諾和銳174。),毛細(xì)血管(m225。o x236。 xu232。 ɡuǎn)膜,,,,,,,,,,,門冬胰島素的解聚和吸收,第六十七頁，共一百三十三頁。,歐洲(ōu zhōu),北美,血糖(xu232。t225。ng)升幅 (mmol/l),p 0.001,門冬胰島素,人胰島素,理想(lǐxiǎng)的餐后血糖控制,Home et al. Diabetic Med 2000。17:76270, Raskin et al. Diabetes Care 2000。23:5838,p 0.001,n = 1070,n = 884,第六十八頁，共一百三十三頁。,組成(zǔ ch233。nɡ),預(yù)混胰島素類似物諾和銳174。30,第六十九頁，共一百三十三頁。,門冬胰島素吸收(xīshōu)迅速，控制餐后高血糖,諾和銳174。30更好的模擬(m243。nǐ)生理性胰島素分泌模式,生理性胰島素分泌(fēnm236。)模式,門冬胰島素,精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素,諾和銳174。30,第七十頁，共一百三十三頁。,如何通過改變(gǎibi224。n)結(jié)構(gòu)， 使得胰島素的作用時間延長？,結(jié)合更大的蛋白，如白蛋白 自我(z236。wǒ)聚合成大的聚合體: 二者的結(jié)合,第七十一頁，共一百三十三頁。,長效胰島素類似物,諾和平(h233。p237。ng)（Detemir） 甘精胰島素（Glargine）,第七十二頁，共一百三十三頁。,detemir 胰島素 －－第一個白蛋白結(jié)合(ji233。h233。)的胰島素類似物,十四烷酸（豆蔻酸）,第七十三頁，共一百三十三頁。,detemir吸收時間延長的機制:自我集合(j237。h233。)及白蛋白結(jié)合,血液循環(huán)(xu232。 y232。 xn hu225。n),六聚體二聯(lián)體,六聚體,雙體,單體(dān tǐ),,白蛋白結(jié)合,,皮下組織,第七十四頁，共一百三十三頁。,長效胰島素類似物glargine,NH2端增加2個精氨酸(arg),致等電點由5.4提高(t237。 gāo)到6.7 在A鏈A21位置電荷中性的甘氨酸(gly)取代天冬氨酸(asn)，致六聚體更加穩(wěn)定 少量鋅(30mg/L)加入配方，導(dǎo)致在皮下形成結(jié)晶，延緩吸收 在微酸環(huán)境內(nèi)(pH4.0)可溶，但在中性的皮下組織內(nèi)沉淀，從而延緩吸收,第七十五頁，共一百三十三頁。,胰島素作用(zu242。y242。ng),胰島素,胰島素受體,胰島素受體酪氨酸激酶(jīm233。i),下游(xi224。y243。u)靶目標(biāo),代謝效應(yīng),有絲分裂效應(yīng),,IGFI receptor IGF受體,超過生理的胰島素濃度,第七十六頁，共一百三十三頁。,IGF1 受體親和力和促有絲分裂(yǒu sī fēn li232。)效應(yīng),Kurtzhals P et al. Diabetes 2000。49:999,人胰島素,門冬胰島素,賴脯胰島素,甘精胰島素,諾和平(h233。p237。ng),IGF1受體結(jié)合力,促有絲分裂(yǒu sī fēn li232。)效應(yīng) (Saos/B10 cells),100,100,81 177。 9,156 177。 16,641 177。 51,16 177。 1,58 177。 22,66 177。 10,783 177。 13,~ 11,比率: IGF1R/IR 親和力,1,0.9,1.9,7.5,0.9,第七十七頁，共一百三十三頁。,胰島素類似物的優(yōu)勢(yōush236。),速效胰島素類似物可以達(dá)到更好的餐后血糖的控制(k242。ngzh236。)并提供更方便靈活的給藥時間 預(yù)混胰島素類似物保留了速效胰島素類似物的快速起效和對餐后血糖有效控制的特點，更少的夜間及嚴(yán)重低血糖發(fā)生率，同時提供基礎(chǔ)胰島素分泌 可溶性長效胰島素可提供平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素水平,第七十八頁，共一百三十三頁。,內(nèi)容提要(n232。i r243。nɡ t237。 y224。o),糖尿病診斷與分型 高血糖的毒性作用 胰島素類似物歷史(l236。shǐ)的再次飛躍 新藥新策略層出不窮,第七十九頁，共一百三十三頁。,新藥(xīn y224。o)新策略層出不窮,1. 非噻唑(sāizu242。)烷二酮類胰島素增敏劑 2. 腸促胰島素及DPPⅣ抑制劑 3. 非磺脲類胰島素促泌劑 4. 胰島素類似物及胰島素用藥新途徑 5. AMPK激動劑 6.鈉－葡萄糖同向轉(zhuǎn)運體抑制劑 7. 胰高血糖素受體拮抗劑 8. 生長抑素受體亞型－2（sst2）促效劑 9. 糖異生抑制劑 10.普蘭林肽(胰淀素類似物),第八十頁，共一百三十三頁。,腸促胰素及GLP1的發(fā)現(xiàn)(fāxi224。n)歷史,第八十一頁，共一百三十三頁。,1960年代 研究發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多的胰島素的分泌 研究結(jié)果表明一定存在某些腸道因子(yīnzǐ)可以促進(jìn)B細(xì)胞對口服葡萄糖的反應(yīng)，產(chǎn)生更多的胰島素 1969年 Unger 及 Eisentraut 將這種“腸道分泌的胰島素”定義為腸促胰素的效應(yīng) 而能產(chǎn)生這種效應(yīng)的腸道因子則稱為腸促胰素 19701980年代 相繼發(fā)現(xiàn)了胰高糖素樣肽1 (GLP1) 及葡萄糖依賴的促胰島素分泌多肽 (GIP),Creutzfeldt W, et al. Diabetologia. 1985。28:565573。 Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967。46:19541962。 Creutzfeldt W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001。109(Suppl 2):S288S303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med.1969。123:261–266.,歷史(l236。shǐ): 腸促胰素的種類及其效應(yīng),第八十二頁，共一百三十三頁。,1978年的諾貝爾獎得主羅塞琳亞羅（Rosalyn Yalow）主持的所羅門波爾森實驗室也在不同動物體內(nèi)尋找(xnzhǎo)新的激素。在她手下工作的研究人員，由此展開了一場大規(guī)模篩選動物多肽的競賽 約翰恩（John Eng）先從墨西哥念珠毒蜥的毒液中找出一種新的激素，并將其命名為Exendin3，隨后他又把注意力轉(zhuǎn)到墨西哥念珠毒蜥的近親希拉毒蜥上。.,歷史(l236。shǐ)：腸促胰素及腸促胰素效應(yīng),第八十三頁，共一百三十三頁。,要排出動物界中暴飲暴食榜的座次，希拉毒蜥一定位列前班。它們一次可以吃下約為自身體重1/3到一半的饕餮大餐，然后把能量儲存在肥大(f233。id224。)的尾巴里。一只成年希拉毒蜥，每年只需要進(jìn)食3到4次。因此它一定有不同于其它的動物的糖調(diào)節(jié)機制。,歷史(l236。shǐ)：腸促胰素及腸促胰素效應(yīng),第八十四頁，共一百三十三頁。,Eng J, et al. J Biol Chem 1992,267: 74027405,1992年，約翰.恩利用一種新的化學(xué)標(biāo)記方法分析希拉毒蜥唾液樣本，發(fā)現(xiàn)兩個“峰值”，其中一個峰值含有一種新的肽類激素，他稱這種激素為exendin4。 進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，它的結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的GLP1有很大的相似度，而且可以與人的GLP1受體相結(jié)合，并有調(diào)節(jié)血糖的能力，但是(d224。nsh236。)有別于GLP1的部分結(jié)構(gòu)，卻讓它沒那么容易被DPPIV切斷，可以在12個小時甚至更長的時間里繼續(xù)發(fā)揮作用。,歷史(l236。shǐ)：腸促胰素及腸促胰素效應(yīng),第八十五頁，共一百三十三頁。,腸促胰素效應(yīng)(xi224。oy236。ng),第八十六頁，共一百三十三頁。,1986年Nauck 和 Creutzfeldt 等人發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)減弱(jiǎnru242。)，表明腸促胰素通路是2型糖尿病的一個重要治療靶點,Nauck M, et al. Diabetologia 1986。29:46– 52.,歷史(l236。shǐ)：腸促胰素及腸促胰素效應(yīng),第八十七頁，共一百三十三頁。,腸促胰素效應(yīng): 口服葡萄糖和靜脈注射(j236。nɡ m224。i zh249。 sh232。)葡萄糖效應(yīng)的比較,靜脈血糖(xu232。t225。ng)濃度(mg/dL),時間(sh237。jiān)(分鐘),C肽 (nmol/L),200,100,0,01,60,120,180,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,時間(分鐘),02,02,腸促胰素效應(yīng),口服葡萄糖 靜脈用葡萄糖,,平均值177。 SE。 N=6。 *p?.05。 0102=葡萄糖輸注時間。 Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986。63:492498. Copyright 1986, The Endocrine Society 169。.,第八十八頁，共一百三十三頁。,腸促胰素的生理(shēnglǐ)作用,腸促胰素是腸道分泌的激素，可調(diào)節(jié)胰島素對攝食的反應(yīng)(fǎny236。ng) 進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌 腸促胰素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的 60％左右 腸促胰素有糖調(diào)節(jié)作用，包括葡萄糖依賴的促胰島素分泌作用,Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986。63:492497。 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003。26:29292940.,第八十九頁，共一百三十三頁。,GLP1 及 GIP 的作用(zu242。y242。ng),第九十頁，共一百三十三頁。,GLP1 :兩種腸促胰素之一,GLP1及GIP為體內(nèi)兩種主要的腸促胰素： 胰高糖素樣肽 1 (GLP1) 主要由位于回腸(hu237。ch225。ng)和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和分泌 作用于體內(nèi)多個部位: 胰腺 β 細(xì)胞和 α 細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等 其作用是通過特異受體介導(dǎo)的 空腹?fàn)顟B(tài)時GLP1水平低，進(jìn)餐后迅速升高,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003。26:29292940。 Thorens B. Diabetes Metab. 1995。21:311318。 Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007。132:21312157。 Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005。25:18161825.,第九十一頁，共一百三十三頁。,多種因素(yīn s249。)調(diào)節(jié)GLP1及 GIP 水