【文章內容簡介】 不同的生理效應又受到了質疑。 20世紀60年代以后， Southerland提出了確鑿的證據，證明不同肽類或蛋白質激素作用的特異性，取決于細胞膜的不同受體和cAMP引發(fā)的不同化學反應；不同激素、不同靶細胞內，酶反應系統(tǒng)有很大差別。 1971年，獲得(hu242。d233。)諾貝爾獎。 現(xiàn)已證明，高等動物幾乎所有的組織細胞都裝備了cAMP調節(jié)系統(tǒng)。粘液菌、海膽、果蠅和蛙類等低等動物也存在cAMP調節(jié)系統(tǒng)。該系統(tǒng)從原核細胞到高等哺乳動物的進化中具有高度保守性。,第三十七頁，共九十八頁。,cAMP發(fā)現(xiàn)(fāxi224。n)的啟示,選擇什么樣的科研課題？ 試驗的思路和實驗方案的確定也很關鍵 要知道試驗過程中隨時會出現(xiàn)意想不到的結果，此時正確(zh232。ngqu232。)的推理是和反復的驗證是必不可少的。 善于將個別試驗的結果歸納上升為一般性的理論 對于科學家的要求：實,第三十八頁，共九十八頁。,cAMP發(fā)現(xiàn)(fāxi224。n)的啟示,為什么第二信使學說迅速獲得了諾貝爾獎？ 嚴謹?shù)乃季S和試驗不容置疑 為相關(xiāngguān)研究提供了理論平臺,第三十九頁，共九十八頁。,第二信使學說(xu233。 shuō),親水性的胞外化學物質（第一信使）不能進入細胞，它作用于細胞表面受體，而導致產生胞內第二信使，從而激發(fā)一系列生化反應，最后產生一定的生理效應。第二信使的降解使其信號作用終止。 目前(m249。qi225。n)公認的第二信使(P223,圖83) cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3,第四十頁，共九十八頁。,第二信使－cAMP在細胞中的濃度(n243。ngd249。)變化,神經細胞接受5羥色胺后胞內的cAMP濃度。藍色表示(biǎosh236。)低濃度；黃色為中濃度；紅色為高濃度。注意在109s后，神經遞質存在并未使cAMP的濃度增加,第四十一頁，共九十八頁。,cAMP的靶酶——PKA,不同細胞對PKA的應答(y236。ngd225。)底物不同，從而產生不同的效應 識別氨基酸序列：XArg(Arg/Thr)φ,第四十二頁，共九十八頁。,血糖(xu232。t225。ng)水平的調控,第四十三頁，共九十八頁。,信號(x236。nh224。o)的終止,信號轉導過程必需被及時(j237。sh237。)終止才能防止不必要的錯誤。細胞終止某信號轉導過程的方式可能包括： 細胞分泌胞外酶降解胞外信號分子 受體與配體一同降解 靶向降解過程的信號蛋白的激活 細胞含有能夠逆轉信號過程的酶,第四十四頁，共九十八頁。,Gs偶聯(lián)受體激活(jī hu243。) 腺苷酸環(huán)化酶,第四十五頁，共九十八頁。,G蛋白(d224。nb225。i)cAMP信號的終止,激活的GPCR的胞內位點被一種特殊的激酶－G proteincoupled receptor kinase(GRK)所識別并磷酸化 一些稱為arrestins的蛋白質識別并結合(ji233。h233。)磷酸化的GPCR，競爭RPCR與G蛋白的結合位點。結果，G蛋白不會被繼續(xù)激活。 GRKs本身也受磷酸化調節(jié)。將GRKs進行磷酸化修飾的酶同樣受到各種胞外信號的激活。,第四十六頁，共九十八頁。,G蛋白cAMP信號(x236。nh224。o)的終止,Arrestin分子還與籠形蛋白相互作用，通過胞吞作用將磷酸化的GPCR攝入胞內。 細胞可以將磷酸化的GPCR去磷酸化并使其重新返回質膜 細胞也可以將磷酸化的GPCR運入溶酶體降解 前一種方式和后一種方式的主要區(qū)別在于細胞是否在短時間內需要對配體發(fā)生(fāshēng)反應,第四十七頁，共九十八頁。,G蛋白cAMP信號(x236。nh224。o)的終止,在細胞內還有環(huán)腺苷磷酸二酯酶（PDE），可降解cAMP 抑制性激素與相應抑制型受體Ri結合(ji233。h233。)，偶聯(lián)抑制型三聚體G蛋白，抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，降低靶細胞cAMP水平,第四十八頁，共九十八頁。,G蛋白cAMP信號(x236。nh224。o)的終止,激活的Gα亞基信號的終止有一個完全不同的機制 Gα亞基自身帶有微弱的GTPase活性，可以(kěyǐ)將其結合的GTP分子緩慢降解成GDP同時使自身對信號脫敏感 于是，信號的強度和持續(xù)性即依賴于GTP的水解速率 regulators of G protein signaling (RGSs)能加強該信號的終止活性：其與Gα亞基亞基的相互作用可以增強其GTPase活性 一旦GTP被水解稱為GDP， Gα亞基即與Gβγ亞基重新結合，回到原初狀態(tài),第四十九頁，共九十八頁。,P259,第五十頁，共九十八頁。,霍亂病患者的癥狀是嚴重腹瀉，其主要原因就是霍亂毒素催化Gsα亞基ADP核糖基化，致使小腸上皮細胞中cAMP水平增加100倍以上(yǐsh224。ng)，導致細胞大量鈉離子和水分持續(xù)外流，產生嚴重腹瀉和脫水。,第五十一頁，共九十八頁。,磷脂(l237。n zhī)酰肌醇(phosphoinositide)信號轉導途徑,第五十二頁，共九十八頁。,磷脂(l237。n zhī)酰肌醇信號通路,磷脂(l237。n zhī)酰肌醇循環(huán)途徑,第五十三頁，共九十八頁。,鈣信使(x236。nshǐ),第五十四頁，共九十八頁。,IP3與鈣信使(x236。nshǐ)通路,胞質基態(tài)Ca2+濃度約107mol/L IP3是水溶性分子，在胞內動員(d242。ngyu225。n)內源Ca2+（主要來自內質網） Ca2++CaM→Ca2+?CaM→活化靶酶 鈣調蛋白激酶是重要的靶酶,第五十五頁，共九十八頁。,Ca2+作為(zu242。w233。i)胞內信使,Ca2+在細胞生理活動中起到了重要作用。 如肌肉收縮，細胞分裂，受精過程，分泌過程，神經傳導,新陳代謝,基因轉錄,細胞運動等。 在細胞特定部位(b249。w232。i)的Ca2+濃度被膜上的Ca2+泵或Ca2+通道所調節(jié)。胞質的靜息Ca2+濃度很低， 一般為107 M。 而胞外或ER、液泡中的Ca2+濃度則達其10,000 倍。,第五十六頁，共九十八頁。,受精引起(yǐnqǐ)的海星卵Ca2+變化,以10sec間隔拍攝的海星卵受精后的Ca2+分布 藍色代表游離Ca2+的低濃度，而紅色代表高濃度 從圖中可見，Ca2+從精子進入位置（箭頭(ji224。nt243。u)處）產生，直至遍布整個卵細胞。,