20xx年醫(yī)學(xué)專題—第七章-抗癲癇藥-抗抑郁藥(編輯修改稿)
2024-11-16 00:29 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 為了使吩噻嗪的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用與抗組胺作用分開，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了較小的改造，將主環(huán)與側(cè)鏈的兩個(gè)氮原子之間的碳鏈改為直鏈，如丙嗪抗組胺作用減弱而鎮(zhèn)靜作用加強(qiáng)(jiāqi225。ng)，進(jìn)一步在環(huán)上2位引入氯原子，如氯丙嗪（Chlopromazine），臨床證明為很強(qiáng)的抗精神病藥，從而使精神病的治療發(fā)生了根本的變化。,第三十三頁(yè)，共九十一頁(yè)。,吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)(ji233。g242。u)與作用強(qiáng)度,第三十四頁(yè)，共九十一頁(yè)。,吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)與作用(zu242。y242。ng)強(qiáng)度,第三十五頁(yè)，共九十一頁(yè)。,長(zhǎng)效的吩噻嗪類藥物,第三十六頁(yè)，共九十一頁(yè)。,吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。),2位取代能增強(qiáng)(zēngqi225。ng)活性， 1，3，4位取代則活性降低。,2位取代基的作用強(qiáng)度與其(yǔq237。)吸電子性能成正比，其抗精神病活性是CF3〉Cl〉COCH3〉H〉0H。,第三十七頁(yè)，共九十一頁(yè)。,吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。),吩噻嗪母核與側(cè)鏈上 堿性氨基之間相隔3 個(gè)碳原子是吩噻嗪類 抗精神病藥的基本結(jié) 構(gòu)特征，任何碳鏈的 延長(zhǎng)(y225。nch225。ng)或縮短都將導(dǎo)致 抗精神病作用的減弱 或消失。,第三十八頁(yè)，共九十一頁(yè)。,吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。),側(cè)鏈末端的堿性基團(tuán)常為叔胺， 可為直鏈的二甲胺基，也可為 環(huán)狀的哌嗪(pai q237。n)基或哌啶基。其中 含哌嗪側(cè)鏈的作用較強(qiáng)。,側(cè)鏈堿性基團(tuán)(jī tu225。n)上的哌嗪環(huán)上 的羥基用長(zhǎng)碳鏈羧酸形成脂 溶性酯后得到長(zhǎng)效的藥物,第三十九頁(yè)，共九十一頁(yè)。,吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。),吩噻嗪母核中的硫原子(yu225。nzǐ)和氮原子(yu225。nzǐ)都可以用其電子等排體來取代，硫原子(yu225。nzǐ)可用O、CHCH＝CH、CH2CH2等來取代，形成各種不同的雜環(huán)結(jié)構(gòu)。,第四十頁(yè)，共九十一頁(yè)。,吩噻嗪類藥物的空間(kōngjiān)構(gòu)象,第四十一頁(yè)，共九十一頁(yè)。,吩噻嗪類藥物的空間(kōngjiān)構(gòu)象,吩噻嗪類藥物分子與多巴胺受體表面的三個(gè)不同部位A、B、C 相互作用而起效的。三個(gè)部位對(duì)藥物(y224。ow249。)結(jié)構(gòu)專屬性要求的次序是B＞C＞A。 B部位結(jié)構(gòu)專屬性最大。三碳鏈?zhǔn)强咕癫∽饔米钸m宜的長(zhǎng)度。連接R基團(tuán)的碳結(jié)構(gòu)專屬性顯著,立體要求格外重要。由于R取代基的引入使碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)受到限制，,第四十二頁(yè)，共九十一頁(yè)。,氯丙嗪指數(shù)(zhǐsh249。)≤ 0.1 氯丙嗪指數(shù) = 0.2,第四十三頁(yè)，共九十一頁(yè)。,吩噻嗪類藥物的空間(kōngjiān)構(gòu)象,受體表面的C部位含有吩噻嗪環(huán)沿NS軸折疊(zh233。di233。),使兩個(gè)苯環(huán)平面互相垂直。由于分子是沿NS軸折疊，因而X取代基也遠(yuǎn)離受體表面,使其僅有很小的空間影響。然而X取代基電性效應(yīng)卻明顯影響環(huán)系統(tǒng)的電子密度。 A部位要求藥物分子結(jié)構(gòu)的堿性基團(tuán)必須與受體上的窄縫相適應(yīng)。若側(cè)鏈氮上以龐大的取代基相連,則活性明顯降低。,第四十四頁(yè)，共九十一頁(yè)。,吩噻嗪類藥物的空間(kōngjiān)構(gòu)象,氯丙嗪指數(shù)(zhǐsh249。)= 0.8 氯丙嗪指數(shù) = 3,第四十五頁(yè)，共九十一頁(yè)。,（a）氯丙嗪的構(gòu)象(ɡ242。u xi224。nɡ) （b）多巴胺的構(gòu)象 （c）氯丙嗪的順式構(gòu)象正好與多巴胺構(gòu)象重疊 （d）氯丙嗪的反式構(gòu)象不能與多巴胺的構(gòu)象重疊,第四十六頁(yè)，共九十一頁(yè)。,吩噻嗪類藥物的代謝(d224。ixi232。),此類藥物(y224。ow249。)的代謝產(chǎn)物極為復(fù)雜，代謝過程主要有硫原子氧化為亞砜、苯環(huán)羥基化、側(cè)鏈N脫甲基和側(cè)鏈的N氧化等。鹽酸氯丙嗪可檢測(cè)的代謝物有100多種，僅尿中就存在20多種代謝物，其中7—羥氯丙嗪、脫甲基氯丙嗪和二脫甲基氯丙嗪等為活性代謝產(chǎn)物。,第四十七頁(yè)，共九十一頁(yè)。,第四十八頁(yè)，共九十一頁(yè)。,吩噻嗪類藥物的化學(xué)(hu224。xu233。),第四十九頁(yè)，共九十一頁(yè)。,吩噻嗪類藥物的合成(h233。ch233。ng),p36,第五十頁(yè)，共九十一頁(yè)。,吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性,第五十一頁(yè)，共九十一頁(yè)。,（一）、三環(huán)類
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