【文章內容簡介】 ） 分析結果 結論,第六十八頁，共二百四十四頁。,II.F.穩(wěn)定性 II.F.1.活性成份的穩(wěn)定性測試 三個批號的測試 測試條件 －加速試驗 －普通試驗 分析測試程序 －含量 －降解產物的檢測 包括有檢測限度的所有(suǒyǒu)測試產物的含量 測試結果 －有效期和貯存條件,第六十九頁，共二百四十四頁。,二、資料更新 DMF的持有人必須在每年提供更新。 更新將包含下列信息: 經公司審定的DMF變更表 摘要(zhāiy224。o)描述變更主題(頁碼和摘要(zhāiy224。o)描述變更)。 更新穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的變更表）。 分別告知消費者此經核準的變更。如果變更是主要的，則應在變更被核準后方可執(zhí)行。,第七十頁，共二百四十四頁。,保密部分(closed part) 一、資料內容(n232。ir243。ng) II.C.1.活性成份 II.C.1.1.標準和常規(guī)測試 II.C.1.1.1包括在藥典中的活性成份 II.C.1.1.2.不包括在藥典中的活性成份 ? 特性 ? 鑒別試驗 ? 純度測試（包括命名、總未知,單個和未知總雜質的限度） 物理性質 化學性質 生物學特性,第七十一頁，共二百四十四頁。,II.C.1.2.科學資料 II.C.1.2.1.命名法 國際非專用名稱（INN）化學(hu224。xu233。)名稱 其它名稱 II.C.1.2.2描述 物理形態(tài) 溶解性 結構式 分子式 分II.C.1.2.3.生產方法 生產場所的名稱和地址 反應流程 生產方法描述 溶劑和其它組份 凈化步驟,第七十二頁，共二百四十四頁。,II.C.1.2.4.生產(shēngchǎn)過程控制 起始原料 中間體 精制過程質量標準 專家報告II.C.1.2.5.化學 結構說明 潛在的同分異構體 理化特性 分析方法和驗證,第七十三頁，共二百四十四頁。,II.C.1.2.6.雜質 包括檢測限的程序 反應過程(gu242。ch233。ng)產生的潛在雜質 已發(fā)現(xiàn)的雜質 II.C.1.2.7.批分析 測試批次（生產日期、生產場所、批量、包括用于臨床前和臨床測試批的用途） 分析結果 結論,第七十四頁，共二百四十四頁。,II.F.穩(wěn)定性 II.F.1.活性成份的穩(wěn)定性測試 三個批號(pī h224。o)的測試 測試條件 －加速試驗 －普通試驗 分析測試程序 －含量 －降解產物的檢測 包括有檢測限度的所有測試產物的含量 測試結果 －有效期和貯存條件,第七十五頁，共二百四十四頁。,二、資料更新 DMF的所有人必須在每年提供更新。 更新將包含下列信息: * 經公司審定的DMF變更表 摘要描述變更主題(頁碼和摘要描述變更)。 * 更新穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的變更表）。 * 分別告知消費者此經核準的變更。如果變更是主要(zhǔy224。o)的，則應在變更被核準后方可執(zhí)行。,第七十六頁，共二百四十四頁。,DMF CTD格式 第３卷：質量 3.1 目錄 3.2主要數(shù)據(jù)（化學(hu224。xu233。)、制藥學、生物學文件：II） 3.2.S.原料藥 3.2.S.1.一般資料（科學數(shù)據(jù)II.C.1.2.） 3.2.S.1.1. 命名（命名：II.C.1.2.1）,第七十七頁，共二百四十四頁。,建議的國際非專用名（INN）； 專論（EP）名稱。 化學名； 公司或實驗室編號； 其它非專用名：國家使用(shǐy242。ng)名… ； 化學文摘號（CAS）：…,第七十八頁，共二百四十四頁。,3.2.S.1.2.結構（說明：結構式 IIC.1.2.2）。 NCE: 結構式，包括相對＆絕對立體化學、分子式和相對分子量。 生物技術：氨基酸序列圖表示糖基化點或其它轉譯(zhuǎn y236。)后蛋白質修飾和相對分子量。,第七十九頁，共二百四十四頁。,3.2.1.3.一般屬性（理化特性 IIC.1.2.5） 原料藥的理化和其它相關屬性列表，包括生物技術方面的生物活性 3.2.S.2 生產（生產：IIC.1.2.3） 3.2.S.2.1.生產商（生產場所名稱地址：IIC.1.2.3） 應提交(t237。jiāo)每個生產商的名稱、地址、責任，包括合同生產商和擬用的生產場所或生產和檢驗涉及的設施。,第八十頁，共二百四十四頁。,3.2.S.2.2.生產工藝和工藝控制描述（工藝的合成或生產路線描述：IIC.1.2.3） 工藝流程圖（分子式、重量、收率(shōu lǜ)范圍、起始原料、中間體、試劑和原料藥的化學結構表現(xiàn)立體化學，并確定操作條件＆溶劑）； 生產工藝步驟描述（商業(yè)生產的代表性批號生產中原料、溶劑、催化劑和試劑的量，確定關鍵步驟、工藝控制、設備和操作條件（T℃,P, pH, t）。,第八十一頁，共二百四十四頁。, 批號＆批量的規(guī)定：說明批號系統(tǒng)，包括 有關合并或中間體和批號大小(d224。xiǎo)或規(guī)模。 細胞培養(yǎng)＆結果 供應、貯存和運輸（運送）：工藝控制、可接收標準、包裝密封系統(tǒng)、貯存＆運輸條件,第八十二頁，共二百四十四頁。,3.2.S.2.3.物料控制（生產過程質量控制：IIC.1.2.4） 原料、起始原料、溶劑、試劑、催化劑：這些物料的質量和控制資料：證明物料符合既定標準 生物技術：來源和源于生物的起始原料的控制：細胞基質的來源、歷史和生成(shēnɡ ch233。nɡ)：細胞庫系統(tǒng)、定性＆測試。,第八十三頁，共二百四十四頁。,3.2.S.2.4.關鍵步驟和中間體控制（生產過程控制：IIC.1.2.4） 關鍵步驟：中間體。 3.2.S.2.5.工藝驗證和/或評估 3.2.S.2.6.生產工藝開發(fā) 描述＆論述 生物(shēngw249。)技術,第八十四頁，共二百四十四頁。,3.2.S.3.定性 3.2.S.3.1.結構(ji233。g242。u)和其它特性評估（化學研究：IIC.1.2.5） 合成路線、圖譜分析、潛在異構體、立體化學鑒別、形成多晶型的潛在可能性 生物技術 3.2.S.3.2.雜質（雜質：IIC.1.2.6）,第八十五頁，共二百四十四頁。,3.2.S.4原料要控制（質量標準＆常規(guī)(ch225。ngguī)化驗：IIC.1.1） 3.2.S.4.1.質量標準（質量標準＆常規(guī)化驗：IIC.1.1）…質量標準表格 3.2.S.4.2.分析方法（質量標準＆常規(guī)化驗：IIC.1.1）,第八十六頁，共二百四十四頁。,3.2.S.4.3.分析(fēnxī)方法驗證（化學研究：分析(fēnxī)驗證：IIX.1.2.5） 相關物資 含量 殘余溶劑 3.2.S.4.4.批分析（批分析：IIC.1.2.7）3.2.S.4.5.質量標準論述（化學研究：常規(guī)化驗和標準的選擇說明：IIC.1.2.5） 3.2.S.5.參照標準品或參照品（化學研究：一級參照品全檢報告：IIC.1.2.5： 批分析：參照品：IIC.1.2.7）,第八十七頁，共二百四十四頁。,3.2.S.6.包裝密封(m236。fēng)系統(tǒng) 3.2.S.7.穩(wěn)定性（活性原料藥的穩(wěn)定性試驗：IIF.1.2.5） 3.2.S.7.1.穩(wěn)定性概述和結論 3.2.S.7.2.批準后的穩(wěn)定性草案和穩(wěn)定性說明 3.2.S.7.3.穩(wěn)定性數(shù)據(jù),第八十八頁，共二百四十四頁。,藥品國際注冊的現(xiàn)場檢查 一 現(xiàn)場檢查的程序 目的：按照(224。nzh224。o)美國聯(lián)邦法規(guī)（Code of Federal Regulations）的要求，任何進入美國市場 的藥品都需要接受FDA有關法規(guī)的管制。FDA 對從國外進口的制劑藥或原料藥不僅要求該 產品的質量符合USP的標準，而且要實施對 生產現(xiàn)場的CGMP符合性檢查。 檢查依據(jù)ICHQ7A。,第八十九頁，共二百四十四頁。,1.FDA檢查官是分地區(qū)的，國內各地區(qū)檢查 兼國外檢查，每個FDA的管轄區(qū)都有一個原 料藥生產廠家的名單，一般對藥物生產廠 家每兩年檢查一次，由各轄區(qū)安排檢查計 劃。但復查時與檢查時人員是不一樣(yīy224。ng)的， 現(xiàn)在一般要求23人，其中有1人懂漢語。 流程：,第九十頁，共二百四十四頁。,二 現(xiàn)場檢查的依據(jù) FDA在2002年下半年正式執(zhí)行原料藥企業(yè)(qǐy232。)CGMP的新標準，即Q7A標準（ICHQ7A活性原料藥（APIS）GMP指南），把對原料藥的管制從原來的21CFR210＆211（聯(lián)邦大法典21章的第210和211部分）分離出來。,第九十一頁，共二百四十四頁。,根據(jù)Q7A原料藥GMP指南 企業(yè)應建立(ji224。nl236。)的軟件程序提綱 簡介 該指南是為活性原料藥（APIS）在企業(yè)的質量管理系統(tǒng)下的生產提供GMP指南，同時它也是為幫助確保原料藥符合其所支持的質量和純度要求提供信息。,第九十二頁，共二百四十四頁。,1.1 目的 該資料目的在于提出藥品、生物制品和活性原料藥（PAIS）以及源自API起始原料的中間體步驟的生產、加工、包裝及儲存的現(xiàn)行GMP要求。 定義：藥品、原料藥、活性原料藥是標準的工業(yè)術語。在資料中“產品”是指活性原料藥（API）、生物制品與制劑（FPP），其他(q237。tā)術語見附錄Ⅰ。,第九十三頁，共二百四十四頁。,1.2實用性 除滿足本文件的要求外，每一個產品的生產必須符合各項規(guī)章制度并符合生產/銷售的相應標準。 1.3 范圍 該文件適用(sh236。y242。ng)于商用活性原料藥、生物制品、制劑成品和半成品的生產。該文件不涉及生產及控制中人員的安全和環(huán)境保護等方面。,第九十四頁，共二百四十四頁。,質量管理 2.1 原則 2.10 每一個生產廠商必須建立、有文件證明并執(zhí)行有效的質量管理體系。質量部門將參加所有質量有關的事宜并檢查和批準(pī zhǔn)所有質量相關文件。 2.11 應有一個與生產相對獨立的質量部門履行質量保證和質量控制職責。為了確保其獨立性和客觀性，該部門將直接向公司總經理匯報。,第九十五頁，共二百四十四頁。,2.12 質量管理體系應擁有組織機構圖、程序、工藝和資源以及必要的措施以確保產品符合其既定的質量標準。 2.13 任何相對于既定程序的偏差，QA將在該批號的最終處理之前負責進行調查、審核及批準并對結論進行文件記錄。 2.14 管理機構的檢查和關鍵質量問題(w232。nt237。)（例如收回發(fā)貨和行業(yè)內警告）應及時通知責任管理人。,第九十六頁，共二百四十四頁。,2.15 未經質量部檢驗的任何原料不得釋放或使用。 2.16 應指定質量部專人負責釋放成品。 2.2 質量部責任 2.21 獨立的質量部的責任不能進行委派，它應有書面描述。質量部應有能力確保公司所有(suǒyǒu)機構遵循相應的標準。,第九十七頁，共二百四十四頁。,2.22 質量保證（QA）的責任（包括但不限于）： 制定、執(zhí)行和維持質量體系 確保在任何情況下或任何時候檢查或審計達標 處理所有成品 建立原料、中間體、包裝(bāozhuāng)及標簽的批準和否決制度 審查關鍵工藝步驟的生產記錄 保證對不合格品進行調查、處理并記錄 批準所有的質量標準,第九十八頁，共二百四十四頁。,批準可能影響成品質量的所有程序 確保內部審計的實施 確保定期做產品回顧報告 批準中間體及成品合同(h233。 tong)生產商 批準可能影響產品質量的變更 檢查和批準所有驗證草案和報告,第九十九頁，共二百四十四頁。,* 檢查和審批驗證主計劃、分計劃 確保(qu232。bǎo)有關質量問題的投訴得到及時調查和處理 * 管理投訴處理系統(tǒng) 確保使用有效的系統(tǒng)對關鍵設備和工具進行維護和效驗 確保一切按規(guī)定的程序運作 負責產品的收回/退回,第一百頁，共二百四十四頁。,確保有適當?shù)臄?shù)據(jù)保證復檢期、儲存條件和有效期對生產操作過程進行監(jiān)控以確保操作符合要求 批準主生產記錄 確保所有人員得到適當培訓，并且有培訓記錄 必要時通知政府機構（例如，生物制品的收回、錯失及事故報告，制藥行業(yè)(h225。ngy232。)的警告等）,第一百零一頁，共二百四十四頁。,2.23 質量控制（QC）的責任（包含但不限于）： * 對原料/中間體/中控樣品/成品做物理、化學和微生物檢驗，檢測環(huán)境并保存記錄 * 確保所有人員得到適當培訓，并且(b236。ngqiě)有培訓記錄 * 確?；炘O備潔凈 * 確保執(zhí)行必要的校準并保存記錄 * 確保維護房屋及設備，并保存有關記錄 * 確保方法驗證計劃、草案和報告得到審核和批準 * 執(zhí)行和/或評估擬定的方法變更和儀器變更,第一百零二頁，共二百四十四頁。,2.3 生產部的責任（包括但不限于） 發(fā)布產品生產指令 * 按批準(pī zhǔn)的程序生產產品 * 檢查所有批生產記錄并確保記錄完成、簽署并存檔。 * 確保匯報和評估生產偏差 * 確保生產設備潔凈 * 確保定期檢驗并保存記錄,第一百零三頁，共二百四十四頁。,* 確保有生產車間、設備及儀器的預防和維修程序并保存記錄 * 確保驗證計劃、草案(cǎo 224。n)和報告得到審核和批準 * 執(zhí)行和/或評估擬定的產品、工藝或設備的變更 * 確保新的或改造的車間和設備得到認證 * 確保所有人員得到適當培訓并保存培訓記錄,第一百零四頁，共二百四十四頁。,2.4 內部審計（自查） 2.40 內部審計按批準程序進行。 2.41 記錄審計結果(jiē guǒ)和整改措施并提請公司管理層注意。完成并落實整改措施。,第一百零五頁，共二百四十四頁。,2.50 公司應建立一個定期產品回顧程序，包括（但不限于）以下內容： * 檢查回顧期限內生產的所有批號 * 回顧主要偏差和相關調查 * 回顧工藝和化驗方法變更 * 回顧質量標準變更 回顧穩(wěn)定性監(jiān)測程序 * 回顧所有質量相關的退貨(tu236。 hu242。)、收回、行業(yè)警告和生物制劑錯失及事故報告 * 回顧所有投訴 * 回顧整改措施的適用性以及完成情況,第一百零六頁，共二百四十四頁。,2.51 對回顧的結果進行評估并做出結論是否需要整改或重驗證。記錄結論。 3. 人員 3.1 人員資格 3.10 員工應具備適當?shù)膶W歷、獲得適當培訓和經驗能夠勝任生產(shēngchǎn)和生產(shēngchǎn)管理及產品化驗的工作。,第一百零七頁，共二百四十四頁。,3.11 參與產品(chǎnpǐn)生產和控制的每位員工都應有一份書面的職責描述。 3.12 應由具備資格的人員根據(jù)書面程序定期對員工進行培訓，至少包括對員工特定的工作以及其職責相關的GMP培訓。保存培訓記錄并評估培訓結果。 3.2 人員衛(wèi)生 3.20 員工應具有良好的衛(wèi)生和健康習慣。上崗人員均應有健康檔案，并每年度復查一次。,第一百零八頁，共二百四十四頁。,3.21 員工著裝應整潔并適合其生產操作，必要時進行更換。為了防止產品不受污染(wūrǎn)，必要時著防護服，如工帽、面具、手套及胳膊護套等。 3.22 員工應避免直接與產品接觸。