【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ） 分析結(jié)果 結(jié)論,第六十八頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,II.F.穩(wěn)定性 II.F.1.活性成份的穩(wěn)定性測(cè)試 三個(gè)批號(hào)的測(cè)試 測(cè)試條件 －加速試驗(yàn) －普通試驗(yàn) 分析測(cè)試程序 －含量 －降解產(chǎn)物的檢測(cè) 包括有檢測(cè)限度的所有(suǒyǒu)測(cè)試產(chǎn)物的含量 測(cè)試結(jié)果 －有效期和貯存條件,第六十九頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,二、資料更新 DMF的持有人必須在每年提供更新。 更新將包含下列信息: 經(jīng)公司審定的DMF變更表 摘要(zhāiy224。o)描述變更主題(頁(yè)碼和摘要(zhāiy224。o)描述變更)。 更新穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的變更表）。 分別告知消費(fèi)者此經(jīng)核準(zhǔn)的變更。如果變更是主要的，則應(yīng)在變更被核準(zhǔn)后方可執(zhí)行。,第七十頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,保密部分(closed part) 一、資料內(nèi)容(n232。ir243。ng) II.C.1.活性成份 II.C.1.1.標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)測(cè)試 II.C.1.1.1包括在藥典中的活性成份 II.C.1.1.2.不包括在藥典中的活性成份 ? 特性 ? 鑒別試驗(yàn) ? 純度測(cè)試（包括命名、總未知,單個(gè)和未知總雜質(zhì)的限度） 物理性質(zhì) 化學(xué)性質(zhì) 生物學(xué)特性,第七十一頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,II.C.1.2.科學(xué)資料 II.C.1.2.1.命名法 國(guó)際非專用名稱（INN）化學(xué)(hu224。xu233。)名稱 其它名稱 II.C.1.2.2描述 物理形態(tài) 溶解性 結(jié)構(gòu)式 分子式 分II.C.1.2.3.生產(chǎn)方法 生產(chǎn)場(chǎng)所的名稱和地址 反應(yīng)流程 生產(chǎn)方法描述 溶劑和其它組份 凈化步驟,第七十二頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,II.C.1.2.4.生產(chǎn)(shēngchǎn)過(guò)程控制 起始原料 中間體 精制過(guò)程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 專家報(bào)告II.C.1.2.5.化學(xué) 結(jié)構(gòu)說(shuō)明 潛在的同分異構(gòu)體 理化特性 分析方法和驗(yàn)證,第七十三頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,II.C.1.2.6.雜質(zhì) 包括檢測(cè)限的程序 反應(yīng)過(guò)程(gu242。ch233。ng)產(chǎn)生的潛在雜質(zhì) 已發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì) II.C.1.2.7.批分析 測(cè)試批次（生產(chǎn)日期、生產(chǎn)場(chǎng)所、批量、包括用于臨床前和臨床測(cè)試批的用途） 分析結(jié)果 結(jié)論,第七十四頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,II.F.穩(wěn)定性 II.F.1.活性成份的穩(wěn)定性測(cè)試 三個(gè)批號(hào)(pī h224。o)的測(cè)試 測(cè)試條件 －加速試驗(yàn) －普通試驗(yàn) 分析測(cè)試程序 －含量 －降解產(chǎn)物的檢測(cè) 包括有檢測(cè)限度的所有測(cè)試產(chǎn)物的含量 測(cè)試結(jié)果 －有效期和貯存條件,第七十五頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,二、資料更新 DMF的所有人必須在每年提供更新。 更新將包含下列信息: * 經(jīng)公司審定的DMF變更表 摘要描述變更主題(頁(yè)碼和摘要描述變更)。 * 更新穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的變更表）。 * 分別告知消費(fèi)者此經(jīng)核準(zhǔn)的變更。如果變更是主要(zhǔy224。o)的，則應(yīng)在變更被核準(zhǔn)后方可執(zhí)行。,第七十六頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,DMF CTD格式 第３卷：質(zhì)量 3.1 目錄 3.2主要數(shù)據(jù)（化學(xué)(hu224。xu233。)、制藥學(xué)、生物學(xué)文件：II） 3.2.S.原料藥 3.2.S.1.一般資料（科學(xué)數(shù)據(jù)II.C.1.2.） 3.2.S.1.1. 命名（命名：II.C.1.2.1）,第七十七頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,建議的國(guó)際非專用名（INN）； 專論（EP）名稱。 化學(xué)名； 公司或?qū)嶒?yàn)室編號(hào)； 其它非專用名：國(guó)家使用(shǐy242。ng)名… ； 化學(xué)文摘號(hào)（CAS）：…,第七十八頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,3.2.S.1.2.結(jié)構(gòu)（說(shuō)明：結(jié)構(gòu)式 IIC.1.2.2）。 NCE: 結(jié)構(gòu)式，包括相對(duì)＆絕對(duì)立體化學(xué)、分子式和相對(duì)分子量。 生物技術(shù)：氨基酸序列圖表示糖基化點(diǎn)或其它轉(zhuǎn)譯(zhuǎn y236。)后蛋白質(zhì)修飾和相對(duì)分子量。,第七十九頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,3.2.1.3.一般屬性（理化特性 IIC.1.2.5） 原料藥的理化和其它相關(guān)屬性列表，包括生物技術(shù)方面的生物活性 3.2.S.2 生產(chǎn)（生產(chǎn)：IIC.1.2.3） 3.2.S.2.1.生產(chǎn)商（生產(chǎn)場(chǎng)所名稱地址：IIC.1.2.3） 應(yīng)提交(t237。jiāo)每個(gè)生產(chǎn)商的名稱、地址、責(zé)任，包括合同生產(chǎn)商和擬用的生產(chǎn)場(chǎng)所或生產(chǎn)和檢驗(yàn)涉及的設(shè)施。,第八十頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,3.2.S.2.2.生產(chǎn)工藝和工藝控制描述（工藝的合成或生產(chǎn)路線描述：IIC.1.2.3） 工藝流程圖（分子式、重量、收率(shōu lǜ)范圍、起始原料、中間體、試劑和原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)表現(xiàn)立體化學(xué)，并確定操作條件＆溶劑）； 生產(chǎn)工藝步驟描述（商業(yè)生產(chǎn)的代表性批號(hào)生產(chǎn)中原料、溶劑、催化劑和試劑的量，確定關(guān)鍵步驟、工藝控制、設(shè)備和操作條件（T℃,P, pH, t）。,第八十一頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。, 批號(hào)＆批量的規(guī)定：說(shuō)明批號(hào)系統(tǒng)，包括 有關(guān)合并或中間體和批號(hào)大小(d224。xiǎo)或規(guī)模。 細(xì)胞培養(yǎng)＆結(jié)果 供應(yīng)、貯存和運(yùn)輸（運(yùn)送）：工藝控制、可接收標(biāo)準(zhǔn)、包裝密封系統(tǒng)、貯存＆運(yùn)輸條件,第八十二頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,3.2.S.2.3.物料控制（生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制：IIC.1.2.4） 原料、起始原料、溶劑、試劑、催化劑：這些物料的質(zhì)量和控制資料：證明物料符合既定標(biāo)準(zhǔn) 生物技術(shù)：來(lái)源和源于生物的起始原料的控制：細(xì)胞基質(zhì)的來(lái)源、歷史和生成(shēnɡ ch233。nɡ)：細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)、定性＆測(cè)試。,第八十三頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,3.2.S.2.4.關(guān)鍵步驟和中間體控制（生產(chǎn)過(guò)程控制：IIC.1.2.4） 關(guān)鍵步驟：中間體。 3.2.S.2.5.工藝驗(yàn)證和/或評(píng)估 3.2.S.2.6.生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā) 描述＆論述 生物(shēngw249。)技術(shù),第八十四頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,3.2.S.3.定性 3.2.S.3.1.結(jié)構(gòu)(ji233。g242。u)和其它特性評(píng)估（化學(xué)研究：IIC.1.2.5） 合成路線、圖譜分析、潛在異構(gòu)體、立體化學(xué)鑒別、形成多晶型的潛在可能性 生物技術(shù) 3.2.S.3.2.雜質(zhì)（雜質(zhì)：IIC.1.2.6）,第八十五頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,3.2.S.4原料要控制（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)＆常規(guī)(ch225。ngguī)化驗(yàn)：IIC.1.1） 3.2.S.4.1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)＆常規(guī)化驗(yàn)：IIC.1.1）…質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表格 3.2.S.4.2.分析方法（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)＆常規(guī)化驗(yàn)：IIC.1.1）,第八十六頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,3.2.S.4.3.分析(fēnxī)方法驗(yàn)證（化學(xué)研究：分析(fēnxī)驗(yàn)證：IIX.1.2.5） 相關(guān)物資 含量 殘余溶劑 3.2.S.4.4.批分析（批分析：IIC.1.2.7）3.2.S.4.5.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)論述（化學(xué)研究：常規(guī)化驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)的選擇說(shuō)明：IIC.1.2.5） 3.2.S.5.參照標(biāo)準(zhǔn)品或參照品（化學(xué)研究：一級(jí)參照品全檢報(bào)告：IIC.1.2.5： 批分析：參照品：IIC.1.2.7）,第八十七頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,3.2.S.6.包裝密封(m236。fēng)系統(tǒng) 3.2.S.7.穩(wěn)定性（活性原料藥的穩(wěn)定性試驗(yàn)：IIF.1.2.5） 3.2.S.7.1.穩(wěn)定性概述和結(jié)論 3.2.S.7.2.批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性草案和穩(wěn)定性說(shuō)明 3.2.S.7.3.穩(wěn)定性數(shù)據(jù),第八十八頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,藥品國(guó)際注冊(cè)的現(xiàn)場(chǎng)檢查 一 現(xiàn)場(chǎng)檢查的程序 目的：按照(224。nzh224。o)美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)（Code of Federal Regulations）的要求，任何進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng) 的藥品都需要接受FDA有關(guān)法規(guī)的管制。FDA 對(duì)從國(guó)外進(jìn)口的制劑藥或原料藥不僅要求該 產(chǎn)品的質(zhì)量符合USP的標(biāo)準(zhǔn)，而且要實(shí)施對(duì) 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的CGMP符合性檢查。 檢查依據(jù)ICHQ7A。,第八十九頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,1.FDA檢查官是分地區(qū)的，國(guó)內(nèi)各地區(qū)檢查 兼國(guó)外檢查，每個(gè)FDA的管轄區(qū)都有一個(gè)原 料藥生產(chǎn)廠家的名單，一般對(duì)藥物生產(chǎn)廠 家每?jī)赡隀z查一次，由各轄區(qū)安排檢查計(jì) 劃。但復(fù)查時(shí)與檢查時(shí)人員是不一樣(yīy224。ng)的， 現(xiàn)在一般要求23人，其中有1人懂漢語(yǔ)。 流程：,第九十頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,二 現(xiàn)場(chǎng)檢查的依據(jù) FDA在2002年下半年正式執(zhí)行原料藥企業(yè)(qǐy232。)CGMP的新標(biāo)準(zhǔn)，即Q7A標(biāo)準(zhǔn)（ICHQ7A活性原料藥（APIS）GMP指南），把對(duì)原料藥的管制從原來(lái)的21CFR210＆211（聯(lián)邦大法典21章的第210和211部分）分離出來(lái)。,第九十一頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,根據(jù)Q7A原料藥GMP指南 企業(yè)應(yīng)建立(ji224。nl236。)的軟件程序提綱 簡(jiǎn)介 該指南是為活性原料藥（APIS）在企業(yè)的質(zhì)量管理系統(tǒng)下的生產(chǎn)提供GMP指南，同時(shí)它也是為幫助確保原料藥符合其所支持的質(zhì)量和純度要求提供信息。,第九十二頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,1.1 目的 該資料目的在于提出藥品、生物制品和活性原料藥（PAIS）以及源自API起始原料的中間體步驟的生產(chǎn)、加工、包裝及儲(chǔ)存的現(xiàn)行GMP要求。 定義：藥品、原料藥、活性原料藥是標(biāo)準(zhǔn)的工業(yè)術(shù)語(yǔ)。在資料中“產(chǎn)品”是指活性原料藥（API）、生物制品與制劑（FPP），其他(q237。tā)術(shù)語(yǔ)見(jiàn)附錄Ⅰ。,第九十三頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,1.2實(shí)用性 除滿足本文件的要求外，每一個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)必須符合各項(xiàng)規(guī)章制度并符合生產(chǎn)/銷售的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。 1.3 范圍 該文件適用(sh236。y242。ng)于商用活性原料藥、生物制品、制劑成品和半成品的生產(chǎn)。該文件不涉及生產(chǎn)及控制中人員的安全和環(huán)境保護(hù)等方面。,第九十四頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,質(zhì)量管理 2.1 原則 2.10 每一個(gè)生產(chǎn)廠商必須建立、有文件證明并執(zhí)行有效的質(zhì)量管理體系。質(zhì)量部門將參加所有質(zhì)量有關(guān)的事宜并檢查和批準(zhǔn)(pī zhǔn)所有質(zhì)量相關(guān)文件。 2.11 應(yīng)有一個(gè)與生產(chǎn)相對(duì)獨(dú)立的質(zhì)量部門履行質(zhì)量保證和質(zhì)量控制職責(zé)。為了確保其獨(dú)立性和客觀性，該部門將直接向公司總經(jīng)理匯報(bào)。,第九十五頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,2.12 質(zhì)量管理體系應(yīng)擁有組織機(jī)構(gòu)圖、程序、工藝和資源以及必要的措施以確保產(chǎn)品符合其既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 2.13 任何相對(duì)于既定程序的偏差，QA將在該批號(hào)的最終處理之前負(fù)責(zé)進(jìn)行調(diào)查、審核及批準(zhǔn)并對(duì)結(jié)論進(jìn)行文件記錄。 2.14 管理機(jī)構(gòu)的檢查和關(guān)鍵質(zhì)量問(wèn)題(w232。nt237。)（例如收回發(fā)貨和行業(yè)內(nèi)警告）應(yīng)及時(shí)通知責(zé)任管理人。,第九十六頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,2.15 未經(jīng)質(zhì)量部檢驗(yàn)的任何原料不得釋放或使用。 2.16 應(yīng)指定質(zhì)量部專人負(fù)責(zé)釋放成品。 2.2 質(zhì)量部責(zé)任 2.21 獨(dú)立的質(zhì)量部的責(zé)任不能進(jìn)行委派，它應(yīng)有書面描述。質(zhì)量部應(yīng)有能力確保公司所有(suǒyǒu)機(jī)構(gòu)遵循相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。,第九十七頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,2.22 質(zhì)量保證（QA）的責(zé)任（包括但不限于）： 制定、執(zhí)行和維持質(zhì)量體系 確保在任何情況下或任何時(shí)候檢查或?qū)徲?jì)達(dá)標(biāo) 處理所有成品 建立原料、中間體、包裝(bāozhuāng)及標(biāo)簽的批準(zhǔn)和否決制度 審查關(guān)鍵工藝步驟的生產(chǎn)記錄 保證對(duì)不合格品進(jìn)行調(diào)查、處理并記錄 批準(zhǔn)所有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),第九十八頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,批準(zhǔn)可能影響成品質(zhì)量的所有程序 確保內(nèi)部審計(jì)的實(shí)施 確保定期做產(chǎn)品回顧報(bào)告 批準(zhǔn)中間體及成品合同(h233。 tong)生產(chǎn)商 批準(zhǔn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更 檢查和批準(zhǔn)所有驗(yàn)證草案和報(bào)告,第九十九頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,* 檢查和審批驗(yàn)證主計(jì)劃、分計(jì)劃 確保(qu232。bǎo)有關(guān)質(zhì)量問(wèn)題的投訴得到及時(shí)調(diào)查和處理 * 管理投訴處理系統(tǒng) 確保使用有效的系統(tǒng)對(duì)關(guān)鍵設(shè)備和工具進(jìn)行維護(hù)和效驗(yàn) 確保一切按規(guī)定的程序運(yùn)作 負(fù)責(zé)產(chǎn)品的收回/退回,第一百頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,確保有適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)保證復(fù)檢期、儲(chǔ)存條件和有效期對(duì)生產(chǎn)操作過(guò)程進(jìn)行監(jiān)控以確保操作符合要求 批準(zhǔn)主生產(chǎn)記錄 確保所有人員得到適當(dāng)培訓(xùn)，并且有培訓(xùn)記錄 必要時(shí)通知政府機(jī)構(gòu)（例如，生物制品的收回、錯(cuò)失及事故報(bào)告，制藥行業(yè)(h225。ngy232。)的警告等）,第一百零一頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,2.23 質(zhì)量控制（QC）的責(zé)任（包含但不限于）： * 對(duì)原料/中間體/中控樣品/成品做物理、化學(xué)和微生物檢驗(yàn)，檢測(cè)環(huán)境并保存記錄 * 確保所有人員得到適當(dāng)培訓(xùn)，并且(b236。ngqiě)有培訓(xùn)記錄 * 確?；?yàn)設(shè)備潔凈 * 確保執(zhí)行必要的校準(zhǔn)并保存記錄 * 確保維護(hù)房屋及設(shè)備，并保存有關(guān)記錄 * 確保方法驗(yàn)證計(jì)劃、草案和報(bào)告得到審核和批準(zhǔn) * 執(zhí)行和/或評(píng)估擬定的方法變更和儀器變更,第一百零二頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,2.3 生產(chǎn)部的責(zé)任（包括但不限于） 發(fā)布產(chǎn)品生產(chǎn)指令 * 按批準(zhǔn)(pī zhǔn)的程序生產(chǎn)產(chǎn)品 * 檢查所有批生產(chǎn)記錄并確保記錄完成、簽署并存檔。 * 確保匯報(bào)和評(píng)估生產(chǎn)偏差 * 確保生產(chǎn)設(shè)備潔凈 * 確保定期檢驗(yàn)并保存記錄,第一百零三頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,* 確保有生產(chǎn)車間、設(shè)備及儀器的預(yù)防和維修程序并保存記錄 * 確保驗(yàn)證計(jì)劃、草案(cǎo 224。n)和報(bào)告得到審核和批準(zhǔn) * 執(zhí)行和/或評(píng)估擬定的產(chǎn)品、工藝或設(shè)備的變更 * 確保新的或改造的車間和設(shè)備得到認(rèn)證 * 確保所有人員得到適當(dāng)培訓(xùn)并保存培訓(xùn)記錄,第一百零四頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,2.4 內(nèi)部審計(jì)（自查） 2.40 內(nèi)部審計(jì)按批準(zhǔn)程序進(jìn)行。 2.41 記錄審計(jì)結(jié)果(jiē guǒ)和整改措施并提請(qǐng)公司管理層注意。完成并落實(shí)整改措施。,第一百零五頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,2.50 公司應(yīng)建立一個(gè)定期產(chǎn)品回顧程序，包括（但不限于）以下內(nèi)容： * 檢查回顧期限內(nèi)生產(chǎn)的所有批號(hào) * 回顧主要偏差和相關(guān)調(diào)查 * 回顧工藝和化驗(yàn)方法變更 * 回顧質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更 回顧穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)程序 * 回顧所有質(zhì)量相關(guān)的退貨(tu236。 hu242。)、收回、行業(yè)警告和生物制劑錯(cuò)失及事故報(bào)告 * 回顧所有投訴 * 回顧整改措施的適用性以及完成情況,第一百零六頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,2.51 對(duì)回顧的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估并做出結(jié)論是否需要整改或重驗(yàn)證。記錄結(jié)論。 3. 人員 3.1 人員資格 3.10 員工應(yīng)具備適當(dāng)?shù)膶W(xué)歷、獲得適當(dāng)培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)?zāi)軌騽偃紊a(chǎn)(shēngchǎn)和生產(chǎn)(shēngchǎn)管理及產(chǎn)品化驗(yàn)的工作。,第一百零七頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,3.11 參與產(chǎn)品(chǎnpǐn)生產(chǎn)和控制的每位員工都應(yīng)有一份書面的職責(zé)描述。 3.12 應(yīng)由具備資格的人員根據(jù)書面程序定期對(duì)員工進(jìn)行培訓(xùn)，至少包括對(duì)員工特定的工作以及其職責(zé)相關(guān)的GMP培訓(xùn)。保存培訓(xùn)記錄并評(píng)估培訓(xùn)結(jié)果。 3.2 人員衛(wèi)生 3.20 員工應(yīng)具有良好的衛(wèi)生和健康習(xí)慣。上崗人員均應(yīng)有健康檔案，并每年度復(fù)查一次。,第一百零八頁(yè)，共二百四十四頁(yè)。,3.21 員工著裝應(yīng)整潔并適合其生產(chǎn)操作，必要時(shí)進(jìn)行更換。為了防止產(chǎn)品不受污染(wūrǎn)，必要時(shí)著防護(hù)服，如工帽、面具、手套及胳膊護(hù)套等。 3.22 員工應(yīng)避免直接與產(chǎn)品接觸。