【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 將有責(zé)任向申請(qǐng)人提供更新的公開部分的文件，并由申請(qǐng)人提供給評(píng)審機(jī)構(gòu)。COS認(rèn)證介紹：COS（Certificate of Suitability）認(rèn)證指的是歐洲藥典適用性認(rèn)證，目的是考察歐洲藥典是否能夠有效地控制進(jìn)口藥品的質(zhì)量，這是中國(guó)的原料藥合法地被歐盟的最終用戶使用的另一種注冊(cè)方式。這種注冊(cè)途徑的優(yōu)點(diǎn)是不依賴于最終用戶，可以由原料藥生產(chǎn)廠商獨(dú)立地提出申請(qǐng)。中國(guó)的原料藥生產(chǎn)廠商可以向歐盟藥品質(zhì)量指導(dǎo)委員會(huì)（EDQM）提交產(chǎn)品的COS認(rèn)證文件（COS Dossier），申請(qǐng)CEP證書，同時(shí)生產(chǎn)廠商必須要承諾產(chǎn)品生產(chǎn)的質(zhì)量管理嚴(yán)格遵循GMP標(biāo)準(zhǔn)，在文件審查和可能的現(xiàn)場(chǎng)考察通過之后，EDQM會(huì)向原料藥品的生產(chǎn)廠商頒COS認(rèn)證是否要GMP檢查？ 1999年，在EDQM制訂的COS認(rèn)證指南中提出：原料藥生產(chǎn)企業(yè)在COS認(rèn)證的申請(qǐng)文件中必須附加兩封承諾信，一封信承諾其申報(bào)的原料藥是按照國(guó)際GMP規(guī)范（ICH Q7A）進(jìn)行生產(chǎn)的，另一封信要求承諾同意歐洲GMP檢查機(jī)構(gòu)的官員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。自2000年開始中國(guó)部分COS認(rèn)證的申請(qǐng)廠家受到了來自歐洲的GMP檢查，并且檢查的頻率正在逐年提高。隨著美國(guó)、歐盟和日本三方在藥品注冊(cè)程序和法規(guī)上的相互協(xié)調(diào)，歐盟在進(jìn)口的原料藥注冊(cè)中逐步接近美國(guó)FDA的偏重現(xiàn)場(chǎng)GMP檢查的辦法，今后有可能對(duì)每一家提出COS認(rèn)證的生產(chǎn)廠家進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)的GMP檢查。COS認(rèn)證過程對(duì)企業(yè)是有積極意義的，會(huì)使企業(yè)的GMP管理達(dá)到國(guó)際水平，而且隨著美、歐、日三方協(xié)調(diào)的進(jìn)一步發(fā)展，通過歐盟的GMP檢查和COS認(rèn)證最終有可能直接進(jìn)入美國(guó)和日本市場(chǎng)，至少會(huì)使美國(guó)FDA的注冊(cè)變得更為容易。因此，盡管目前EDQM還沒有對(duì)COS認(rèn)證的申請(qǐng)人全部進(jìn)行GMP檢查，但中國(guó)的原料藥生產(chǎn)廠家在提出COS認(rèn)證申請(qǐng)的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)為歐盟GMP檢查做好充分的準(zhǔn)備。如果企業(yè)認(rèn)為自己的GMP管理水平已經(jīng)十分完善，甚至應(yīng)當(dāng)主動(dòng)請(qǐng)求EDQM來做GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查，以取得歐洲GMP檢查的認(rèn)可。國(guó)外的制藥企業(yè)主動(dòng)請(qǐng)求GMP檢查機(jī)構(gòu)來做現(xiàn)場(chǎng)檢查是很常見的。歐盟GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查的依據(jù)是國(guó)際原料藥GMP指導(dǎo)規(guī)范（ICH Q7A），此規(guī)范是ICH指導(dǎo)委員會(huì)推薦歐洲共同體、日本和美國(guó)的藥政部門共同采取的原料藥生產(chǎn)的GMP標(biāo)準(zhǔn)。歐洲委員會(huì)于2001年7月18日發(fā)布公告，對(duì)于制藥過程中的活性物質(zhì)的GMP執(zhí)行ICH Q7A標(biāo)準(zhǔn)，并且納入了歐盟GMP標(biāo)準(zhǔn)（Eudralex Volume 4）的附件18之中。EDMF登記和COS證書的比較：　　EDMF和COS證書都是原料藥進(jìn)入歐洲市場(chǎng)有效而必需的支持性材料，二者都是用于證明制劑產(chǎn)品中所使用的原料藥質(zhì)量的文件以便支持使用該原料藥的制劑產(chǎn)品在歐洲的上市申請(qǐng)（MAA）；它們之間究竟有什么不同呢？　　首先，是評(píng)審方式上的不同。EDMF是由單個(gè)國(guó)家的機(jī)構(gòu)評(píng)審的，是作為制劑上市許可申請(qǐng)文件的一部分而與整個(gè)制劑的上市許可的申請(qǐng)文件一起進(jìn)行評(píng)審的。針對(duì)不同的制劑，不同的評(píng)審機(jī)構(gòu)有不同的側(cè)重，因而會(huì)對(duì)文件有不同的要求，提出不同的問題。無論原料藥物用于哪個(gè)制劑的生產(chǎn)，也無論該EDMF是否已進(jìn)行過登記，都要進(jìn)行重新評(píng)審，因而對(duì)我們這些原料藥的生產(chǎn)廠家來說是多次申請(qǐng)登記，要花費(fèi)更多的時(shí)間和精力。而COS申請(qǐng)文件是由有關(guān)當(dāng)局組成的專家委員會(huì)集中評(píng)審的，評(píng)審結(jié)果將決定是否發(fā)給COS證書。一個(gè)原料藥一旦取得COS證書，就可以用于歐洲藥典委員會(huì)的三十一個(gè)成員國(guó)內(nèi)的所有制劑生產(chǎn)廠家的制劑生產(chǎn)?！　∑浯?，針對(duì)的情況不同。EDMF與使用該原料藥的制劑藥物的上市許可申請(qǐng)（MAA）不可分離，必須由使用該原料藥的歐洲終端用戶申請(qǐng)；而COS證書則是直接將證書頒發(fā)給原料藥的生產(chǎn)廠家，因此可由原料藥生產(chǎn)廠家獨(dú)立申請(qǐng),并不需要現(xiàn)成的中間商和終端用戶，因而生產(chǎn)廠家在申請(qǐng)過程中更加主動(dòng)?！　〉谌m用的范圍不同。EDMF程序適用于所有的原料藥品，只要是原料藥，無論是否已收載入歐洲藥典，都可以通過EDMF文件的方式進(jìn)入歐洲市場(chǎng)，而COS證書只能處理歐洲藥典已收載的物質(zhì)，當(dāng)然不僅是原料藥，也包括生產(chǎn)制劑所用的輔料，我國(guó)的藥用輔料也可以申請(qǐng)COS證書?！　〉谒模筇峁┑馁Y料不同。比如EDMF文件必須包括藥物的穩(wěn)定性研究資料，而COS證書的申請(qǐng)文件并不強(qiáng)求這些資料?！　〉谖?，申請(qǐng)的結(jié)果不同。申請(qǐng)COS證書的結(jié)果是直接頒發(fā)給原料藥的生產(chǎn)廠家一個(gè)證書，只要將這個(gè)證書的復(fù)印件提供給歐洲方面的中間商或終端用戶，對(duì)方就可以購(gòu)買我們的原料藥，而EDMF文件登記的結(jié)果是只告訴制劑生產(chǎn)廠家一個(gè)EDMF文件的登記號(hào)，歐洲評(píng)審機(jī)構(gòu)不會(huì)將這個(gè)登記號(hào)告訴原料藥的生產(chǎn)廠家，原料藥的生產(chǎn)廠家只能從負(fù)責(zé)申請(qǐng)登記的歐洲藥品制劑的生產(chǎn)廠家那兒查詢這個(gè)登記號(hào)。CTD文件簡(jiǎn)介：　　隨著由美國(guó)，歐洲和日本三方發(fā)起的國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（InternationalConferenceofHarmonization，簡(jiǎn)稱ICH）的進(jìn)程，在上述三個(gè)地區(qū)對(duì)于在人用藥申請(qǐng)注冊(cè)的技術(shù)要求方面已經(jīng)取得了相當(dāng)大的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，但直到目前為止，各國(guó)對(duì)于注冊(cè)申請(qǐng)文件仍然沒有一個(gè)統(tǒng)一的格式。每個(gè)國(guó)家對(duì)于提交的技術(shù)報(bào)告的組織及文件中總結(jié)和表格的制作都有自己的要求。在日本，申請(qǐng)人必須準(zhǔn)備一個(gè)概要來介紹技術(shù)方面的信息；在歐洲則必須提交專家報(bào)告和表格式的總結(jié)；而我們?cè)诘谝黄诘慕榻B中了解到美國(guó)FDA對(duì)于新藥申請(qǐng)的格式和內(nèi)容也有自己的指南。為解決這些問題，ICH決定采用統(tǒng)一的格式來規(guī)范各個(gè)地區(qū)的注冊(cè)申請(qǐng)，并在2003年7月起首先在歐洲實(shí)行。這就是我們下面要向大家介紹的常規(guī)技術(shù)文件（CTD）。　　CTD文件是國(guó)際公認(rèn)的文件編寫格式，用來制作一個(gè)向藥品注冊(cè)機(jī)構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善的注冊(cè)申請(qǐng)文件，共由五個(gè)模塊組成，模塊1是地區(qū)特異性的，模塊4和5在各個(gè)地區(qū)是統(tǒng)一的。模塊1：行政信息和法規(guī)信息　　本模塊包括那些對(duì)各地區(qū)特殊的文件，例如申請(qǐng)表或在各地區(qū)被建議使用的標(biāo)簽，其內(nèi)容和格式可以由每個(gè)地區(qū)的相關(guān)注冊(cè)機(jī)構(gòu)來指定。模塊2：CTD文件概述　　本模塊是對(duì)藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，必須由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的專家來擔(dān)任文件編寫工作。模塊3：質(zhì)量部分　　文件提供藥物在化學(xué)、制劑和生物學(xué)方面的內(nèi)容。模塊4：非臨床研究報(bào)告　　文件提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)試驗(yàn)方面的內(nèi)容。模塊5：臨床研究報(bào)告　　文件提供制劑在臨床試驗(yàn)方面的內(nèi)容。在CTD文件中，需要我們?cè)纤帍S家提交的只是在模塊2整體質(zhì)量概述（The