【文章內(nèi)容簡介】 安性評估。,第四十頁，共六十八頁。,(三〕相容性研究的考慮(kǎolǜ)要點,2.1 玻璃的分類 2.2 注射劑與玻璃包裝容器可能(kěn233。ng)發(fā)生的相容性問題 2.2.1 玻璃容器的化學成分與消費工藝 2.2.2 注射劑與玻璃包裝容器的互相作用 2.2.3 為注射劑選擇適宜的玻璃包裝容器 2.3 相容性研究的步驟,第四十一頁，共六十八頁。,2.1 玻璃(bō l237。)的分類,中國(zhōnɡ ɡu243。)參照ISO 12775:1997〔E〕分類方法，根據(jù)三氧化二硼〔B2O3〕含量和線熱膨脹系數(shù)〔Coefficecent of Expansion，簡稱COE〕的不同將玻璃分為兩類：即硼硅玻璃和鈉鈣玻璃，其中將硼硅玻璃又分為高硼硅玻璃、中性硼硅玻璃、低硼硅玻璃。 美國藥典、歐洲藥典、日本藥典以及美國試驗與材料協(xié)會〔ASTM〕等對玻璃的分類與我國不同。,第四十二頁，共六十八頁。,2.2 注射劑與玻璃(bō l237。)包裝容器可能發(fā)生的相容性問題,2.2.1 玻璃(bō l237。)容器的化學成分與消費工藝 2.2.2 注射劑與玻璃包裝容器的互相作用 2.2.3 為注射劑選擇適宜的玻璃包裝容器,第四十三頁，共六十八頁。,2.2.1 玻璃容器的化學成分與消費(xiāof232。i)工藝,玻璃容器的化學成分 玻璃通常包含二氧化(yǎnghu224。)硅、三氧化(yǎnghu224。)二硼、三氧化(yǎnghu224。)二鋁、氧化(yǎnghu224。)鈉、氧化(yǎnghu224。)鉀、氧化(yǎnghu224。)鈣、氧化(yǎnghu224。)鎂等化學成分。每種化學成分并不恒定，在一定范圍內(nèi)波動。不同玻璃消費企業(yè)的玻璃化學組成會有所不同。 為了改善藥用玻璃的性能，通常會在玻璃中添加不同的氧化物，如參加氧化鈉、氧化鉀、氧化鈣、氧化鋇、氧化鋅、三氧化二硼和氟化物可降低玻璃的熔化溫度；參加三氧化二鋁可以改進玻璃的力學性能；參加鐵、錳、鈦、鈷等過渡金屬氧化物形成著色玻璃以產(chǎn)生遮光效果；參加氧化砷、氧化銻、氧化鈰等促進玻璃澄清。 上述玻璃中的金屬離子或陽離子團均有可能從玻璃中遷移出來。 玻璃容器的消費工藝 玻璃包裝容器通常采用模制和管制工藝消費。不同消費工藝對玻璃制品質(zhì)量的影響不同，特別是對玻璃內(nèi)外表的耐水性影響較大。模制玻璃容器內(nèi)外表耐水性根本一樣。對管制玻璃瓶和安瓿瓶，在容器頸部、特別是底部成形過程中，由于局部受熱引起的堿金屬和硼酸鹽的蒸發(fā)及分相等原因，使上述熱加工部位內(nèi)外表的化學耐受性低于玻璃容器中未受熱的部位；另外，不同廠家可能選擇不同的管制成形工藝，如底部和頸部火焰加工溫度及形成玻璃容器后的退火溫度等不同，因此即使采用一樣消費商提供的玻璃管，也可能存在管制玻璃容器質(zhì)量的差異。 為了進步玻璃容器內(nèi)外表耐水性等性能，通常會對玻璃容器的內(nèi)外表進展處理，常見的方式為硫化，硫化處理雖然可以進步玻璃的耐水才能，但會降低玻璃的化學耐受性；另外，也有少量玻璃容器采用內(nèi)外表鍍膜處理的方式，在藥品長期貯藏條件下，膜層材料組分可能遷移進入藥液中。,第四十四頁，共六十八頁。,2.2.2 注射劑與玻璃包裝容器的互相(h249。 xiāng)作用,在注射劑中，玻璃可與藥液發(fā)生化學反響和/或物理作用。常見的反響有：某些藥物對酸、堿、金屬離子等敏感，假設玻璃中的金屬離子和/或鍍膜成分遷移進入藥液，可催化藥物發(fā)生某些降解反響，導致溶液顏色加深、產(chǎn)生沉淀、出現(xiàn)可見異物，藥物降解速度加快等現(xiàn)象；某些毒性較大的金屬離子或陽離子團遷移進入藥液也會產(chǎn)生潛在的平安性風險。 對于某些微量、治療窗窄、構造上存在易與玻璃發(fā)生吸附官能團的藥物，或是處方中含有微量的功能性輔料〔如抗氧劑，絡合劑〕等，玻璃容器外表可能會產(chǎn)生吸附作用，使藥物劑量或輔料含量降低。 注射劑也可能對玻璃內(nèi)外表耐水性產(chǎn)生影響，降低玻璃容器的保護作用和功能性，甚至導致玻璃網(wǎng)狀構造破壞致使其中的成分大量溶出并產(chǎn)生玻璃屑或脫片，引發(fā)平安性問題。影響玻璃內(nèi)外表耐水性的因素包括玻璃容器的化學組成、消費工藝、成形后的處理(chǔlǐ)方式，以及藥物制劑的處方〔組成成分、離子強度、絡合劑、pH值〕、滅菌方式等。模制玻璃容器內(nèi)外表耐水性根本一樣，管制玻璃容器頸部和底部內(nèi)外表的化學耐受性低于其他部位，耐水性受不同藥物制劑的影響較大。內(nèi)外表經(jīng)過處理(chǔlǐ)〔例如用硫酸銨處理(chǔlǐ)〕的玻璃可能導致外表層富硅，會造成玻璃構造脆弱。影響玻璃內(nèi)外表耐水性的因素可參見附件三。,第四十五頁，共六十八頁。,2.2.3 為注射劑選擇適宜(sh236。y237。)的玻璃包裝容器,本指導原那么所指的玻璃包裝容器涵蓋了模制輸液瓶和注射劑瓶，以及管制注射劑瓶、安瓿瓶、卡式瓶、筆式注射器用玻璃套筒和預灌封注射器用玻璃針管等。通常，藥用玻璃具有較好的物理、化學穩(wěn)定性，生物平安性相對較高。 在為注射劑選擇玻璃包裝容器時，需要(xūy224。o)關注玻璃容器的保護作用、相容性、平安性與工藝的適用性等。 在相容性方面，需考察制劑對玻璃容器性能的影響，以及玻璃容器對制劑質(zhì)量和平安性的影響，可關注以下方面內(nèi)容：玻璃的類型、玻璃的組成、玻璃容器的消費工藝、規(guī)格大小、玻璃成形后的處理方式；藥品和處方的性質(zhì)，如藥液的pH值、離子強度等；以及制劑消費過程中的熱處理工藝對玻璃容器的影響，如洗瓶階段的干熱滅菌工藝、制劑冷凍枯燥工藝、終端滅菌工藝等。 通常，管制玻璃容器多適用于安瓿瓶、卡式瓶和預灌封注射器等，用于包裝小容量注射液以及粉末；模制玻璃容器多適用于大容量注射劑、小容量注射液和粉末〔模制注射劑瓶〕的包裝。,第四十六頁，共六十八頁。,2.3 相容性研究(y225。njiū)的步驟,相容性是藥品包裝必須具備的特性之一，研究內(nèi)容應包括包裝材料對藥品的影響以及藥品對包裝材料的影響，主要分為如下六個步驟： 1〕確定直接接觸藥品的包裝組件； 2〕理解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、消費工藝過程，如：玻璃容器的消費工藝〔模制或管制〕、玻璃類型、玻璃成型后的處理方法等，并根據(jù)注射劑的理化性質(zhì)對擬選擇的玻璃容器進展初步評估； 3〕對玻璃包裝進展模擬試驗，預測玻璃容器是否會產(chǎn)生脫片以及其他問題； 4〕進展制劑與包裝容器系統(tǒng)的互相作用研究，主要考察玻璃容器對藥品的影響以及藥品對玻璃容器的影響，應進展藥品常規(guī)檢查工程(gōngch233。ng)檢查、遷移試驗、吸附試驗，同時對玻璃內(nèi)外表的侵蝕性進展考察； 5〕對試驗結果進展分析與平安性評估和/或研究； 6〕對藥品與所用包裝材料的相容性進展總結，得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結論。玻璃容器相容性研究決策樹可參見附件四。,第四十七頁，共六十八頁。,(四)相容性研究的主要(zhǔy224。o)內(nèi)容與分析方法,3.1 模擬試驗 模擬試驗的主要目的是預測玻璃容器發(fā)生脫片的可能性，通常采用模擬藥品的溶劑，在較劇烈的條件下，對玻璃包裝進展的試驗研究。 試驗研究容器宜首選比外表積最大或包裝規(guī)格最小的玻璃容器。 模擬溶劑：首選含目的藥物的注射劑，假設藥物對分析方法產(chǎn)生干擾，可選擇與制劑具有一樣或相似理化性質(zhì)的模擬溶劑，重點考慮溶液的pH、極性及離子強度、離子種類等，如不含藥物的空白制劑。 模擬條件：模擬試驗需在較劇烈的條件下進展。應結合藥品在消費、貯存、運輸及使用過程中的最極端條件，并選擇更強烈的試驗條件，如加熱、回流或超聲等。 除了選擇以上模擬溶劑和模擬條件以外，也可參考美國藥典玻璃內(nèi)外表耐受性評估指南中加速脫片試驗方法〔如附件五所示〕，并結合藥品的pH值、離子強度等因素，選擇模擬溶劑和模擬條件。 應對玻璃容器內(nèi)外表進展檢查，并對侵蝕后的模擬溶液進展檢測分析，以預測玻璃內(nèi)外表脫片的傾向，測定指標包括玻璃外表麻點、裂痕，試驗液中SiO2濃度增加量、SiO2/B2O3或Si/Al比值、可見和不可見微粒數(shù)，以及pH值下降程度等。 假設在包材注冊時已經(jīng)完成了該項研究，且模擬溶劑的pH值、離子強度等與目的注射劑相似，可以借鑒相關(xiāngguān)研究信息,第四十八頁，共六十八頁。,3.2 互相作用研究 進展注射劑與玻璃容器互相作用研究時，應采用擬上市的處方工藝和包裝容器消費的制劑，并將玻璃容器以及注射劑均作為試驗樣品，應采用至少3批制劑與1批包裝容器進展研究。 考察條件需充分考慮藥品在貯存、運輸及使用過程中可能面臨的最極端條件?？疾鞎r間點的設置應基于對玻璃包裝容器性質(zhì)的認識，包裝容器與藥品互相影響的趨勢而設置。一般(yībān)應選擇按正常條件消費、包裝、放置的注射劑的包裝容器〔而不是各包裝組件〕進展互相作用研究，可參考加速穩(wěn)定性試驗以及長期穩(wěn)定性試驗的試驗條件〔溫度和時間〕，至少應包括起點和終點，中間點可適當調(diào)整，例如，在考察離子濃度的變化情況時，為了使離子濃度時間曲線的斜率變化結果更具可評價性，可適當增加中間取樣點。 在對不同濃度的注射劑進展研究時，也可采用ICH穩(wěn)定性指導原那么中推薦的括號法或矩陣法進展試驗。,第四十九頁，共六十八頁。,3.2.1 玻璃(bō l237。)容器對藥品質(zhì)量的影響,3.2.1.1 藥品常規(guī)檢查工程 在不同的考察條件和時間點對藥品進展檢查時，應重點關注玻璃容器及其添加物質(zhì)對藥物穩(wěn)定性的影響，如對藥品pH值、溶液澄清度與顏色、可見異物、不溶性微粒、重金屬、有關物質(zhì)和含量等的影響，可參考藥品標準進展檢驗。對pH值較敏感的藥品，應重點關注從玻璃中浸出的堿金屬離子等成分對藥品穩(wěn)定性的影響，如藥品pH值、藥液顏色的變化情況、可見異物的出現(xiàn)等。 3.2.1.2 遷移試驗 玻璃包裝容器中組分多為無機鹽。遷移入注射劑藥液的常見離子包括Si、Na、K、Li、Al、Ba、Ca、Mg、B、Fe、Zn、Mn、Cd、Ti、Co、Cr、Pb、As、Sb等。應結合特定玻璃容器的組分以及添加物質(zhì)的信息，對所含有的離子進展檢查并進展平安性評估；另外，還需對SiOB2OAl等可預示玻璃脫片的成分進展檢查。 對于內(nèi)外表鍍膜的玻璃容器，應對膜層材料的組分及其降解(ji224。nɡ jiě)物的遷移進展考察。 3.2.1.3 吸附試驗 吸附試驗主要針對微量、治療窗窄、構造上存在易與玻璃發(fā)生吸附的官能團的藥物，以及處方中含有微量的功能性輔料進展。推薦選擇該藥品加速試驗以及長期留樣試驗條件〔溫度和時間〕進展，通?？蛇x擇加速試驗以及長期留樣試驗的考察時間點，按照藥品標準進展檢驗，并根據(jù)考察對象〔如功能性輔料〕等適當增加檢驗工程，主要對藥品以及擬考察輔料的含量等工程進展檢查。,第五十頁，共六十八頁。,3.2.2 藥品對玻璃容器(r243。ngq236。)內(nèi)外表的影響,