20xx年醫(yī)學(xué)專題—glp-1受體激動劑對2型糖尿病患者的綜合獲益(編輯修改稿)
2024-10-31 17:01 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 ts. The hepatic uptake of chylomicron remnants, alongside enhanced DNL and increased FFA flux to the liver, results in hepatic steatosis and inflammation. Enhanced hepatic lipid accumulation results in VLDL overproduction, which leads to the formation of atherogenic sdLDL. Impaired intestinal GLP1 secretion is observed alongside the development of insulin resistance and, thus, diabetic dyslipidemia.,白點表示肝臟脂肪堆積,第二十二頁，共四十四頁。,Farr S and Adeli K. Curr Opin Lipidol. 2012 Feb。23(1):5661.,通過胰島素的作用： GLP1刺激胰腺分泌胰島素，后者可抑制脂肪細胞脂解，導(dǎo)致(dǎozh236。)游離脂肪酸水平下降，從而降低腸道乳糜微粒產(chǎn)生,GLP1對血脂的影響(yǐngxiǎng)－間接機制,抑制胃排空： GLP1通過抑制胃排空，減少腸道甘油三酯吸收，從而減少乳糜微粒(wēil236。)產(chǎn)生,作用于腸道交感神經(jīng)信號： GLP1通過作用腸道交感神經(jīng)信號而抑制甘油三酯吸收，干擾涉及脂肪生成及甘油三酯儲存的相關(guān)基因表達，減少乳糜微粒形成,第二十三頁，共四十四頁。,GLP1對心血管系統(tǒng)可能發(fā)揮(fāhuī)的作用,心臟 (心肌(xīnjī)) 增加葡萄糖攝入 (非胰島素機制) 一氧化氮合成 p38 MAP激酶活性 GLUT1轉(zhuǎn)運 活化抑凋亡激酶,血管系統(tǒng) 一氧化氮依賴性血管舒張(shūzhāng) 在培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞中減少由TNF?介導(dǎo)的PAI1分泌,1. Gutzwiller et al. Endocrinol Metab 2004。89:3055–61。 2. Gutzwiller et al. Digestion 2006。73:142–50 3. Golpon et al. Regul Pept 2001。102:81–6。 4. Liu et al. J Endocrinol 2008。196:57–65。 5. Liu et al. J Endocrinol 2009。201:59–66。 6. Zhao et al. J Pharmacol Exp Ther 2006。317:1106–13.。 7. Bose et al. Diabetes 2005。54:146–51,第二十四頁，共四十四頁。,GLP1是由腸道L 細胞分泌的重要激素，具有多重生理作用 作用于胰島：葡萄糖濃度依賴性降糖，低血糖發(fā)生率低 作用于胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)：降低體重 作用于肝臟：改善(gǎish224。n)脂代謝 作用于心血管系統(tǒng)：降低收縮壓，改善血管內(nèi)皮功能，心肌功能等,小結(jié)(xiǎoji233。)（二）,第二十五頁，共四十四頁。,主要(zhǔy224。o)內(nèi)容,第二十六頁，共四十四頁。,2型糖尿病患者相較正常人的GLP1分泌明顯(m237。ngxiǎn)減少,Mean 177。 SE。 N=54。 * T2DM和NGT組的差別(chābi233。) p0.05。,ToftNielsen MB,et al.J Clin Endocrinol Metab. 2001。86(8):371723.,第二十七頁，共四十四頁。,藥理濃度的GLP1可恢復(fù)2型糖尿病患者(hu224。nzhě)的胰島素反應(yīng),生理(shēnglǐ)水平 GLP11 (15 mM 高糖鉗夾),藥理(y224。olǐ)水平 GLP12 (15 mM 高糖鉗夾),血漿 GLP1: 46 pM 健康人,血漿 GLP1: 41 pM 2型糖尿病患者,血漿 GLP1: 126 pM 2型糖尿病患者,1. Vilsb248。ll et al. Diabetologia 2002。45:1111–9. 2. H248。jberg et al. Diabetologia. 2008 Apr。51(4):63240,第二十八頁，共四十四頁。,天然(tiānr225。n)人GLP1半衰期短，需24小時持續(xù)輸注,血糖(xu232。t225。ng) (mmol/L),間斷(ji224。ndu224。n)(16 h/day)靜脈輸注 GLP1 (8 ng/kg/min),Vehicle,Vehicle,時間 (小時),5,10,20,25,15,04,12,00,04,08,16,20,,GLP1 輸注,,,,,,,,,,,,,,,,,持續(xù)(24 h/day) 靜脈輸注 GLP1 (8 ng/kg/min),GLP1 輸注,時間 (小時),12,00,04,08,16,20,04,5,10,20,15,25,,,,,,,,,,,,,血糖 (mmol/L),Larsen et al. Diabetes Care 2001。24:1416–21,天然人GLP1的半衰期為1.5–2.1 分鐘，需要持續(xù)輸注,第二十九頁，共四十四頁。,利拉魯肽—— 與天然(tiānr225。n)GLP1同源性高達97%,Knudsen et al. J Med Chem 2000。43:1664–9。 Degn et al. Diabetes 2004。53:1187–94,34,34,被DPPIV酶降解(ji224。nɡ jiě),從皮下組織緩慢吸收 不被DPP
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