發(fā)育毒性和胚胎毒性(編輯修改稿)
2024-10-03 22:10 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 娠期飲酒造成的乙醇綜合癥胎兒； 妊娠期安定暴露對 F1 代大鼠有一定的發(fā)育及神經(jīng)行為毒性 ,表現(xiàn)為早期生理發(fā)育和神經(jīng)行為發(fā)育滯后等。 第二十五頁，共五十四頁。 ? 兒童期腫瘤 ? 圍生期是一生中對致癌物最敏感的時期，例如許多兒童期高發(fā)的腫瘤〔急性淋巴細胞性白血病、神經(jīng)母細胞瘤、骶骨前畸胎瘤、胚性腺瘤等〕都可能與出生前因素有關(guān)，因為這一時期細胞增殖快，藥物代謝酶的個體發(fā)生不全，免疫監(jiān)視功能低。 第二十六頁，共五十四頁。 三、母體毒性 母體毒性作用 (maternal toxicity) 母體毒性作用是指外來化合物在一定劑量下，對受孕母體產(chǎn)生的損害作用。具體表現(xiàn)包括體重減輕、出現(xiàn)某些臨床癥伏、直至死亡 第二十七頁，共五十四頁。 輕度母體中毒的表現(xiàn)應(yīng)限于母體體重下降 ， 正常增長受到抑制 。 抑制程度 ， 不超過不接觸受試物對照組動物的10%。 嚴(yán)重母體中毒可出現(xiàn)體重增長大幅度抑制 、 持久性嘔吐 、過度安靜或活動過度 、 呼吸困難 、 生育機能明顯受損及其它中毒病癥 ， 甚至死亡 。 母體毒性作用可分為 第二十八頁，共五十四頁。 母體毒性作用與致畸作用關(guān)系 ， 但無母體毒性出現(xiàn) ， 稱為非共效應(yīng)致畸物(noncoeffective teratogen) 此種外源化學(xué)物的致畸作用具有特定的作用機理 ，與母體毒性無關(guān) 。 如反響停致畸作用較強 ， 應(yīng)特別注意 。 第二十九頁，共五十四頁。 。 稱為 共效應(yīng)致畸物(coeffective teratogen) 此種受試物可能既對胚胎有特定的致畸機理 ， 同時也對母體具有損害作用 ， 但二者并無直接聯(lián)系 ， 但不具有致畸作用 第三十頁，共五十四頁。 ，既不呈現(xiàn)母體毒性，也未見致畸作用 應(yīng)在動物可能耐受條件下 ， 最大限度地增加劑量 ， 使其遠遠高于人類或其它動物實際可能接觸的水平 ， 如仍未出現(xiàn)致畸作用 ， 才可做出結(jié)論 。 ?母體毒性與致畸作用的劑量關(guān)系之間，并無固定比值；一般情況下，致畸作用劑量較母體毒性作用劑量為低 第三十一頁，共五十四頁。 第六節(jié) 發(fā)育毒性和致畸作用 試驗與評價 第三十二頁，共五十四頁。 一、一般生殖毒性試驗 為 FDA提出的“三段試驗〞中的 I段：雌雄性交配前分別給藥 14天和 60天 (分別相當(dāng)于卵子和精子發(fā)育的一個多周期 ),雌鼠受孕后繼續(xù)給藥至器官發(fā)生期末 ,孕期 20天處死孕鼠 ,剖腹檢查子宮和胎鼠 .研究對成年雌雄性生殖功能、配子的發(fā)生及成熟、交配行為、受精、著床前的發(fā)育和著床的影響。 第三十三頁，共五十四頁。 二、 傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗〔致畸試驗〕 ? 相當(dāng)于美國 FDA致畸和繁殖毒性三階段試驗的第二段 (phase II)； ? 傳統(tǒng)致畸試驗是評價孕體在胚胎發(fā)育期 (器官形成期 )接觸受檢物的有害影響。 第三十四頁，共五十四頁。 ? 致畸作用是發(fā)育毒性中最重要的一種表現(xiàn)，所以外來化合物
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