發(fā)育毒性和胚胎毒性(更新版)
【正文】 較〔顏色部位為給藥時(shí)期〕 第五十三頁，共五十四頁。 ♀ 第五十四頁，共五十四頁。對卵巢的直接影響： CS2導(dǎo)致卵巢萎縮。 試驗(yàn)大鼠于孕期 15天開始給藥至生產(chǎn)后 28天為止。 即根據(jù)出現(xiàn)的畸形總數(shù) ， 計(jì)算每個(gè)活產(chǎn)幼仔出現(xiàn)的畸形平均數(shù) 。 大鼠 小鼠 兔 交配 90d～ 120d 60d～ 90d 成年未交配過 著床期 孕 d4～ d5 孕 d5～ d6 孕 d7～ d8 染毒期 孕 d7～ d16 孕 d6～ d15 孕 d6～ d18 處死期 孕 d20 孕 d28 孕 d29 致畸試驗(yàn)日程 第四十三頁，共五十四頁。 (二 )劑量和分組 應(yīng)最少設(shè) 3個(gè)劑量組 ， 另設(shè)對照組 最高劑量組：可以引起母體輕度中毒 ， 即進(jìn)食量減少 、 體重減輕 、 死亡不超過 10%； 最低劑量組：不應(yīng)觀察到任何中毒病癥； 中間劑量組：可以允許母體出現(xiàn)某些極輕微中毒病癥 。 第三十四頁，共五十四頁。 。具體表現(xiàn)包括體重減輕、出現(xiàn)某些臨床癥伏、直至死亡 第二十七頁，共五十四頁。 第二十三頁，共五十四頁。 ? 同一劑量的一種致畸物在敏感期中與胚胎接觸，可因胚胎所處發(fā)育階段不同而出現(xiàn)不同的畸形 。 器官形成期〔胚胎發(fā)育期〕 ? 在致畸作用中，對致畸物最敏感的階段是器官發(fā)生期，一般稱為危險(xiǎn)期 (critical period)或關(guān)鍵期 。 致畸作用所表現(xiàn)的形態(tài)結(jié)構(gòu)異常 ， 在出生后立即可被發(fā)現(xiàn) 。 胎兒毒性 (fetotoxicity) ：指器官形成期結(jié)束后的因素引發(fā)的任何毒性表現(xiàn) (包括死亡、體重降低、骨化緩慢、功能缺陷以及結(jié)構(gòu)異常，甚至腫瘤 )。 ?對卵巢的直接影響： CS2導(dǎo)致卵巢萎縮 ?干擾下丘腦－垂體－性腺軸：苯及同系物干擾下丘腦，作用于垂體－卵巢系統(tǒng)，引起雌性生殖系統(tǒng)功能異常。第一節(jié) 生殖毒性 第一頁，共五十四頁。 第四頁，共五十四頁。 第八頁，共五十四頁。 致畸作用 (teratogenic effect)：均指在妊娠期〔 出生前 〕 接觸外源性理化因素引起后代結(jié)構(gòu)畸形的特性或作用 。 第十六頁，共五十四頁。 第十九頁，共五十四頁。 胎仔或胎兒對胚胎致死作用的易感性雖較胚胎為低，但仍有一定數(shù)目的死產(chǎn)胎發(fā)生。 三、母體毒性 母體毒性作用 (maternal toxicity) 母體毒性作用是指外來化合物在一定劑量下，對受孕母體產(chǎn)生的損害作用。 第二十九頁，共五十四頁。 二、 傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗(yàn)〔致畸試驗(yàn)〕 ? 相當(dāng)于美國 FDA致畸和繁殖毒性三階段試驗(yàn)的第二段 (phase II)； ? 傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)是評(píng)價(jià)孕體在胚胎發(fā)育期 (器官形成期 )接觸受檢物的有害影響。 第三十九頁，共五十四頁。 第四十二頁，共五十四頁。 第四十七頁，共五十四頁。 三、圍生期毒性試驗(yàn) 即美國的 III段試驗(yàn)，目的是評(píng)價(jià)藥物于孕后期至斷乳之間給予孕鼠、哺乳鼠和胎兒潛在的不良作用。 內(nèi)容總結(jié) 第一節(jié) 生殖毒性。
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