08酶工程制藥(編輯修改稿)
2025-03-08 12:21 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 適 pH等因素） 抗原性改造天然酶的策略遺傳修飾 突變酶 —— 蛋白質(zhì)工程技術(shù)化學(xué)修飾 化學(xué)修飾酶 —— 化學(xué)修飾試劑主要依據(jù)： 氨基酸殘基側(cè)鏈及修飾劑的反應(yīng)性 結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系化學(xué)修飾的種類酶的表面修飾酶的分子內(nèi)部修飾與輔助因子相關(guān)的修飾1）大分子修飾2）小分子修飾3）交聯(lián)修飾4）固定化修飾大分子修飾n 大分子修飾： 一些可溶性大分子可通過共價(jià)鍵連接到酶分子表面，形成覆蓋層，對(duì)于提高藥用酶的穩(wěn)定性、延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期、降低或消除抗原性具有重要意義。對(duì)修飾劑的要求：具有較大分子量良好的生物相容性和水溶性無毒性無免疫原性常用大分子修飾劑高分子聚合物 聚乙二醇（ PEG） 、聚乙烯吡咯烷酮（ PVP）、 聚乙烯醇（ PVA） 、聚丙烯（ PAA）、聚賴氨酸天然生物大分子 肝素、 人血清白蛋白糖類及衍生物 右旋糖苷及右旋糖苷硫酸酯、 糖肽、聚乳糖常用大分子修飾劑產(chǎn) 品 商品名 公司 首次批準(zhǔn) 時(shí)間 適 應(yīng)證human somatropin人生 長(zhǎng) 激素ProtropinSOMAVERT(PEG化 )GenentechNektar/ Pfizer矮小癥肢端肥大癥rhGCSF粒 細(xì) 胞集落刺激因子NeupogenNeulasta (PEG化 )AmgenAmgen白 細(xì) 胞減少interferon ?2a干 擾 素 ?2aRoferonAPegasys (PEG化 )RocheRoche/Nektar 乙肝、丙肝、白血病Kaposi39。s肉瘤等Interferon ?2b干 擾 素 ?2bIntron APEGIntron (PEG化 )ScheringPloughScheringPlough 乙、丙肝、白血病、Kaposi39。s肉瘤等聚乙二醇（ PEG） 具有良好的水溶性和生物相容性，F(xiàn)DA認(rèn)證：體內(nèi)無毒性、無殘留、無免疫原性至 2023年 2月， FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物有 4個(gè)經(jīng) PEG修飾化學(xué)修飾酶的藥用價(jià)值n 提高熱穩(wěn)定性 —— 工業(yè)用酶n 改善酶學(xué)性質(zhì) —— 工業(yè)用酶n 改變最適 pH值 —— 工業(yè)用酶 /藥用酶 n 提高對(duì)各類失活因子的抵抗力 —— 工業(yè)用酶 /藥用酶 n 消除抗原性 —— 藥用酶 n 延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期 —— 藥用酶 n 改變組織分布能力 —— 藥用酶改變最適 pH值酶 修飾劑 天然酶 修飾酶豬肝尿酸酶 白蛋白 糜蛋白酶 肝素 吲哚 3鏈烷羥化酶 聚丙烯酸 豬肝尿酸酶 PEG 改變最適 pH值提高抗失活能力消除抗原性延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期改變組織分布能力提高抗失活能力n 失活因子主要是水解酶和酶抑制劑過氧化氫酶： PEG修飾，抗胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶水解的能力明顯提高尿激酶： 白蛋白修后，抗胃蛋白酶水解和抗胎盤抑制劑的能力都增加n 可能機(jī)制： 修飾劑產(chǎn)生空間屏蔽，有效地阻擋了水解酶或抑制劑的進(jìn)攻，或者酶分子中對(duì)水解酶或抑制劑發(fā)敏感基團(tuán)被修飾而起到了保護(hù)作用。 改變最適 pH值提高抗失活能力消除抗原性延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期改變組織分布能力消除抗原性酶 修飾劑 抗原性精氨酸酶 PEG 消除尿酸酶 PEG 消除SOD 人血清白蛋白 消除?葡萄糖苷 酶 人血清白蛋白 消除LAsn酶 PEG 消除鏈激酶 PEG 降低改變最適 pH值提高抗失活能力消除抗原性延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期改變組織分布能力消除抗原性改變最適 pH值提高抗失活能力消除抗原性延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期改變組織分布能力PFG和人血清白蛋白： 在消除酶的抗原性上效果比較明顯，這是目前比較公認(rèn)的；PVP修飾酶： 在重復(fù)用于體內(nèi)后，會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體而使酶失活；糖類物質(zhì)（包括右旋糖苷）： 亦不容易消除酶的抗原性，在體內(nèi)仍可誘發(fā)過敏反應(yīng)。修飾酶的抗原性與修飾劑有關(guān)：延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期酶 修飾劑 天然酶 修飾酶精氨酸酶 右旋糖苷 12h尿酸酶 白蛋白 4h 20hSOD 白蛋白 6min 4h腺苷酸脫氫酶 PEG 30min 28hLAsn酶 PEG 2h 24h改變最適 pH值提高抗失活能力消除抗原性延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期改變組織分布能力改變組織分布能力n 一些酶經(jīng)化學(xué)修飾后，對(duì)組織的分布能力就有所改變，能在血液中被靶器官選擇性地吸收，使更多的酶 達(dá)
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