【文章內(nèi)容簡介】 ~ 1)n 07年版 WHO 《 藥品質量保證 》 指南及相關材料簡編第 2卷，第二更新版（ 2023）n 潔凈區(qū)分級保持不變， A級微生物 與 EU一致n 09修訂稿草案n 基本與 EU08版附錄 1保持一致，結構和語句基本相同n 增加了隔離器和吹 /灌 /封技術45EUn 03版n 08版 – 5大改變n 潔凈區(qū)分級標準n 潔凈區(qū)劃分和監(jiān)測說明n 培養(yǎng)基罐裝接受標準n 微生物負荷測試要求n 軋蓋環(huán)境要求46其它n PIC/S – 等效采用 EU GMP附錄 1 n FDA – 無菌工藝指南n 只用 47取樣量、取樣點數(shù)、位置n ISO146441 有明確的采樣量的確定方法。其中 節(jié)公式： 采樣量 L=(20/級別中最大粒子限度） 1000，顯然對于 A 級，采樣量為 (20/20)1000 = 1 米 3n 取樣點數(shù)由 ： 取樣點數(shù) NL = A ， A為潔凈區(qū)面積 取樣點均勻分布，位于工作高度?注意： 這 里 僅 指在 潔 區(qū)劃分 時 的 應 用?如只需 測 一個點， 連續(xù)測 量三次48動態(tài)粒子監(jiān)測 n 在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對 A級潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。 A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞n WHO 07版： “對于產(chǎn)品暴露或容器敞口區(qū)域，表 2中 A級區(qū)的動態(tài)粒子要求必須符合 ”n EU 08版：除 … 可能損壞粒子計數(shù)儀外，應在關鍵操作的全過程，包括部件組裝、對 A級區(qū)進行微粒監(jiān)測 …49自 凈時間n 生 產(chǎn) 操作全部 結 束、操作人 員 撤出生 產(chǎn)現(xiàn)場并 經(jīng) 15～ 20分 鐘 （指 導值 ）自 凈 后， 潔凈區(qū)的 懸 浮粒子 應 當達到表中的 “靜 態(tài) ”標 準。n 驗證時 可 進 行挑 戰(zhàn)試驗50培養(yǎng)基灌裝n 采用 FDA “無菌生產(chǎn)指南 ”的接受標準n 培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應足以保證評價的有效性。對于小批量產(chǎn)品而言，培養(yǎng)基灌裝數(shù)量應至少等于產(chǎn)品批次量。目標是不長菌并遵循以下原則：n 灌裝少于 5000支時，不應檢出污染品n 灌裝在 5000至 10000時：有一支污染需進行調查，并考慮重復培養(yǎng)基灌裝試驗；二支污染需進行調查，并可即視作再驗證的理由n 灌裝超過 10000支時：一支污染需進行調查；二支污染需進行調查，并可即視作再驗證的理由51軋蓋環(huán)境n 明確兩種軋蓋的方式：n 一種是用無菌鋁蓋的標準無菌操作方式 （ B級下的 A級）n 另一種是只需提供 A級單向流空氣的潔凈操作方式 （在無菌灌裝區(qū)域內(nèi)保持 B級下的 A級，軋蓋區(qū)域允許 C或 D 級下的 A級送風）52潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準53潔凈度級別 浮游菌cfu/m3沉降菌（ ?90mm）cfu/4小時 (2) 表面微生物接觸（ ?55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級 ?1 ?1 ?1 ?1B級 10 5 5 5C級 100 50 25 －D級 200 100 50 －? 注：（ 1）表中各數(shù)值均為平均值。（ 2）單個沉降碟的暴露時間可以少于 4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)。微生物檢測方法的特點n 空氣浮游菌n 定量、準確、取樣量大，但易干擾氣流54n 沉降菌n 取樣時間長，不干擾氣流，但非定量、檢出率低n 接觸碟n 光滑表面，方便，但需特殊的培養(yǎng)碟n 棉簽法n 不規(guī)則表面，操作稍復雜55警戒限度和 糾 偏限度n 應 當制定適當?shù)?懸 浮粒子和微生物 監(jiān)測 警戒限度和 糾 偏限度。操作 規(guī) 程中 應 當 詳細說 明結 果超 標時 需采取的 糾 偏措施。56最 終滅 菌 產(chǎn) 品57潔凈度級別 最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級背景下的局部 A級 高污染風險 (1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級（或灌封）； (2)產(chǎn)品的配制和過濾；、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；。D級；；（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。非最 終滅 菌 產(chǎn) 品58潔凈度級別 非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例B級背景下的 A級 (1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋 (2)等；；、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉運和存放；、過篩、混合、分裝。B級 (1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉運；2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉運和存放。C級 ；。D級 直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。問題n 目前無菌工 藝 生 產(chǎn)設 施中主要的 問題 有哪些？ n 設 施 設備進 行改造主要困 難 有哪些？n 目前有哪些方案或 對 策？59注射劑的風險n 風險 1微生物污染 n 風險 2熱原的污染n 風險 3不溶性微粒n 風險 4純度 其他風險：安全性（組織的刺激性，毒性發(fā)應）滲透壓pH 60注射劑風險控制手段n 微生物污染風險 –注射劑必須是無菌n 熱原污染 –控制限度n 不溶性微粒 –控制限度n 純度 –原料工藝?其他風險控制手段：?安全性臨床實驗?等滲，等張， pH調節(jié)61無菌藥品的制造工藝類別n 最終滅菌工藝n 先將藥品的各個部件（產(chǎn)品，容器和密封件）在符合要求的環(huán)境下組成最終的包裝形式，最后讓產(chǎn)品在其最終容器中進行滅菌處理（通常使用熱力學滅菌或輻射滅菌）。n 無菌生產(chǎn)工藝n 藥品的各個部件（產(chǎn)品，容器和密封件）分別經(jīng)過滅菌處理，再在高潔凈度的環(huán)境中組裝最終產(chǎn)品，但產(chǎn)品裝入其最終容器后不再進行滅菌處理。62如何制造出高質量的無菌藥品？n 對生產(chǎn)工藝的深刻理解n 識別、評估各工藝步驟對無菌性，熱原，微粒等質量因素及其影響程度n 在工藝過程中采取有效控制手段n 對這些手段的有效性進行驗證n 遵循相關法規(guī)的要求63無菌生產(chǎn)工藝驗證原則n 無菌生產(chǎn)工藝驗證原則n 以無菌保證為核心，在充分評估工藝各步驟微生物污染風險的基礎上，利用現(xiàn)有的科學技術，對風險控制手段的有效性進行確認。64?無菌凍干粉針劑生產(chǎn)工藝流程?配料 ?原料，輔料，配料器具，環(huán)境，人員操作?容器， WFI， 配液器具，環(huán)境，操作?膠塞，過濾器，灌裝部件，清潔工具，滅菌釜，清潔及滅菌過程?西林瓶， WFI， 洗瓶機，干熱滅菌設備?氣體，容器管道?過濾器及安裝操作，過濾前溶液含菌量?環(huán)境，人員操作，轉移?凍干機密閉性?壓蓋前儲存時間，轉移，膠塞密閉性，壓蓋后的密閉性65無菌工藝無菌性的保證因素?水?原料藥?輔料?氣體?容器 /密封件?設施?容器、設備的清洗滅菌?配料、配液、過濾、灌裝全過程?人員?環(huán)境及培養(yǎng)基灌裝?無菌試驗?無菌包裝?產(chǎn)品?生產(chǎn)過程?原材料66遵循的法規(guī)要求n 中國 GMP有關無菌生產(chǎn)工藝的有關規(guī)定以及潔凈室懸浮粒子、沉降菌和浮游菌檢測的國家標準n 《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范實施指南》中有關無菌生產(chǎn)的指導原則n 《藥品生產(chǎn)驗證指南》n FDA《 無菌生產(chǎn)工藝指南》n FDA《 工藝驗證一般原則》《新藥申報資料對滅菌工藝驗證的要求》n 歐盟 GMP附錄 1《無菌藥品生產(chǎn)》67無菌生產(chǎn)工藝驗證的具體內(nèi)容和方法n 廠房和設施（布局、空氣凈化系統(tǒng)包括 HEPA， WFI系