【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 78 1186 (, ) AUClast, ng?h/mL 1228 1136 (, ) Cmax, ng/mL (, ) AUC=濃度 時(shí)間曲線下面積； AUCinf,=從零時(shí)間點(diǎn)外推到無窮大時(shí)間點(diǎn)處的 AUC ； AUClast=從零時(shí)間點(diǎn)到末次可量化濃度時(shí)間點(diǎn)的 AUC ； Cmax=觀察到的最大濃度；每日一次 = 每日一次 血漿濃度 時(shí)間曲線：線性（左圖）和半對(duì)數(shù)標(biāo)度（右圖） Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。 San Diego, California, USA 50 40 30 20 10 0 0 24 48 72 96 120 144 給藥后標(biāo)稱時(shí)間， h 中位值plasma [palbociclib], ng/mL Palbociclib 他莫昔芬 + palbociclib 100 10 0 0 24 48 72 96 120 144 給藥后標(biāo)稱時(shí)間， h 中位值Plasma [Palbociclib], ng/mL Palbociclib 他莫昔芬 + palbociclib 30 他莫昔芬 DDI：安全性和耐受性 ? 未發(fā)生危急或嚴(yán)重不良事件或死亡 ? 一例受試者因單獨(dú)服用 palbociclib（第一天）后中度皮膚超敏反應(yīng)而停藥 ? 無減量或暫停用藥要求 ? 最常見不良事件： – 頭痛： 3例單獨(dú)服用 palbociclib的受試者（其中 2例與給藥相關(guān)）和 2例單獨(dú)服用他莫昔芬的受試者 – 脹氣： 3例單獨(dú)服用他莫昔芬的受試者 – 噩夢(mèng)： 2例單獨(dú)服用 palbociclib的受試者（均與給藥相關(guān)） ? 結(jié)論：?jiǎn)为?dú)給 palbociclib或與濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)的他莫昔芬聯(lián)合用藥均可良好耐受 Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。 San Diego, California, USA 對(duì)晚期實(shí)體瘤治療劑量探索的 I期研究 Back NCT00141297 32 A5481001研究：口服 Palbociclib治療晚期腫瘤的兩種給藥方案評(píng)估 ? Palbociclib治療 RB+實(shí)體瘤和非霍奇金淋巴瘤的首個(gè)人體 I期劑量發(fā)現(xiàn)的開放標(biāo)簽的非比較性研究 ? 主要終點(diǎn)： 以兩種治療方案給 palbociclib的安全性特征 a ： – 3/1方案： 4周給藥周期； palbociclib 每日一次， X21天，停藥 7天 1 – 2/1方案： 3周給藥周期； palbociclib 每日一次， X14天，停藥 7天 2 ? 次要終點(diǎn)： – 口服 palbociclib的單劑量和穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué) – 初步抗腫瘤活性 1. Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2023。18:568–76 2. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2023。104:1862–8 aDLTs，最大給藥劑量， MTD和 PD2D確定 DLT，劑量限制性毒性； MTD，最大耐受劑量；藥代動(dòng)力學(xué)， 藥物代謝動(dòng)力學(xué)；每日一次，每日一次； PR2D，推薦 II期劑量 33 A5481001研究： 2/1方案結(jié)果 ? 入組 33例患者 – MTD為 200 mg 每日一次 – 6例（ 18%）患者出現(xiàn) DLTs （ 200 mg 每日一次 , n=4。 225 mg 每日一次 , n=2） ? 安全性 – 不良事件多為輕度到中度 – 第 1次給藥周期中， 29例（ 88%）患者報(bào)告有給藥相關(guān)的非血液學(xué)不良事件，此后有 27例患者（ 82%）發(fā)生給藥相關(guān)的非血液學(xué)不良事件 – 沒有報(bào)告與給藥相關(guān)的 4/5級(jí)不良事件 ? 療效 – 對(duì) 31例患者進(jìn)行評(píng)估 – 1例睪丸癌患者實(shí)現(xiàn) PR 1,2 – 9 例獲得 SD（ 3例服藥 ≥10周期） ? Palbociclib 藥代動(dòng)力學(xué) – 暴露量與劑量成正比 – 吸收和消除緩慢（平均 Tmax， ；平均血漿半衰期， ） – 分布容積大（平均 Vz/F， 3,241 L） ? 使用最大有效濃度模型，中性粒細(xì)胞減少與暴露量成正比 1. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2023。104:1862–8 2. Vaughn DJ, et al. N Engl J Med 2023。360:423–4 不良事件，不良事件； PR，部分緩解； SD，疾病穩(wěn)定； Tmax，達(dá)峰時(shí)間 34 A5481001研究： 2/1方案； ≥5%患者出現(xiàn)的給藥相關(guān)性非血液學(xué)不良事件（ N=33） Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2023。104:1862–8 周期 1, n （ %） 周期 1后 , n （ %） 不良事件 所有等級(jí) 3級(jí) 所有等級(jí) 3級(jí) 疲勞 11 (33) 0 10 (30) 1 (3) 惡心 10 (30) 0 5 (15) 1 (3) 腹瀉 6 (18) 0 10 (30) 0 便秘 4 (12) 0 3 (9) 0 皮疹 4 (12) 0 2 (6) 0 嘔吐 2 (6) 0 2 (6) 1 (3) 外周水腫 3 (9) 0 2 (6) 0 呼吸困難 3 (9) 0 1 (3) 0 神經(jīng)性厭食 1 (3) 0 3 (9) 0 發(fā)熱 1 (3) 0 2 (6) 0 鼻出血 0 0 4 (12) 0 脹氣 0 0 3 (9) 0 粘膜發(fā)炎 0 0 3 (9) 0 寒戰(zhàn) 0 0 2 (6) 0 肌肉無力 0 0 2 (6) 0 咳嗽 0 0 2 (6) 0 脫發(fā) 0 0 2 (6) 0 35 A5481001： I期劑量遞增， 3/1方案 ——結(jié)果 ? 入組 41例患者 ? Palbociclib的 MTD和 RP2D為 125 mg 每日一次 – 5例 （ 12%） 出現(xiàn) DLTs （ 75 mg， n=2； 125 mg， n=1； 150 mg， n=2） – 中性粒細(xì)胞減少是唯一的劑量限制效應(yīng) ? 安全性 – 1個(gè)周期后，分別有 5例 （ 12%） 、 3 例 （ 7%） 和 1（ 2%） 例患者發(fā)生 3級(jí)中性粒細(xì)胞減少、貧血和白細(xì)胞減少 – 最常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)包括疲勞，惡心和腹瀉 ? 療效 – 對(duì) 37例患者進(jìn)行評(píng)估 – 10 例 （ 27%） 在 ≥4 周期后維持 SD （ 其中 6例服藥 ≥10周期 ） ? Palbociclib 藥代動(dòng)力學(xué) – 暴露量與劑量成正比 – 吸收和消除緩慢（中位 Tmax， ；平均半衰期， ） – 分布容積大（平均 Vz/F, 2,793 L）； AUC隨劑量線性增加 ? 使用最大有效濃度模型，中性粒細(xì)胞減少與暴露量成正比 Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2023。18:568–76 AUC，濃度 時(shí)間曲線下面積 36 A5481001研究： 3/1方案；不良事件（ 3/4級(jí)）的發(fā)生率 （ n=41） Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2023。18:568–76 a1周期后發(fā)生 1例 5級(jí)事件（心跳驟停），認(rèn)為與研究藥物無關(guān) n 第 1周期 第 1周期后 a 不良事件 3級(jí) 4級(jí) 3級(jí) 4級(jí) 血液學(xué) 中性粒細(xì)胞減少癥 6 2 5 0 貧血 0 1 3 0 白細(xì)胞減少癥 4 0 1 0 非血液學(xué) 疲乏 2 0 1 0 惡心 2 0 0 0 腹痛 2 0 0 0 吞咽困難 1 0 0 0 發(fā)育遲滯 1 0 0 0 頸部疼痛 1 0 0 0 周圍感覺神經(jīng)病變 1 0 0 0 呼吸困難 1 0 1 0 低鈉血癥 0 0 1 0 髖關(guān)節(jié)置換術(shù) 0 0 1 0 消化道出血 0 0 1 0 血尿酸增高 0 0 0 1 胸腔積液 0 0 1 0 37 A5481001研究： 3/1方案和 2/1方案延長(zhǎng)的 SD比較 1. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2023。104:1862–8 2. Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2023。18:568–76 n （ %） 緩解 2/1方案 1 （ n=31a） 3/1方案 2 （ n=37a） PR 1 (3) 0 SD ≥2周期 9 (29) 13 (35) SD ≥4周期 6 (19) 10 (27) SD ≥10周期 3 (10) 6 (16) a僅包括可評(píng)估患者 38 A5481001研究： Palbociclib在兩方案中均耐受良好 1. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2023。104:1862–8 2. Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2023。18:568–76 不良事件 2/1 方案 1 （ n=33） 3/1 方案 2 （ n=41） DLTs, n （ %） 6 (18) ，200?225mg 每日一次 5 (12) ， 75?150 mg 每日一次 第 1周期內(nèi)最常見非血液學(xué) 不良事件， % 疲乏 33 34 惡心 30 24 腹瀉 18 未報(bào)告 便秘 12 17 皮疹 12 未報(bào)告 嘔吐 6 20 血液學(xué)不良事件， % 3/4級(jí)，所有周期 3級(jí)，第 1周期后 淋巴細(xì)胞減少 36 ? 中性粒細(xì)胞減少 24 12 白細(xì)胞減少 21 2 血小板減少 9 ? 貧血 3 7 39 A5481001結(jié)論： 3/1 方案較 2/1方案更能延長(zhǎng) SD，但兩者均耐受良好 1. Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2023。18:568–76 2. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2023。104:1862–8 ? 兩方案均能良好耐受 ? 2/1： 18%的患者出現(xiàn) DLT ? 3/1： 12%的患者出現(xiàn) DLT ? 血液學(xué)不良事件：中性粒細(xì)胞減少 /其他血球減少 ? 最常見非血液學(xué)不良事件：疲乏 主要終點(diǎn)：安全性1,2 ? 3/1 方案獲得的 SD延長(zhǎng) ? 2/1： 6例 （ 19%） 患者 ≥4周期后維持 SD， 3例 （ 10%） 患者 ≥10周期后維持 SD ? 3/1： 10 例 （ 27%） 患者 ≥4周期后維持 SD， 6例 （ 16%） 患者 ≥10周期后維持 SD 次要終點(diǎn)： 初步抗腫瘤療效 1,2 ? 暴露量與劑量成正比 ? 吸收和消除緩慢 ? 分布容積大 次要終點(diǎn)：palbociclib的藥代動(dòng)力學(xué) 1,2 Palbociclib治療乳腺癌的研究 Back Palbociclib治療乳腺癌的研究 ——臨床前研究 Back 42 乳腺癌細(xì)胞周期調(diào)節(jié)失控 ? 乳腺 癌細(xì)胞 中，細(xì)胞周期蛋白 D參與有絲分裂刺激的調(diào)控，包括 RTK和激素受體激活 1 ? 15–20%乳腺癌中細(xì)胞周期蛋白 D1的表達(dá)增強(qiáng) 2,3 ? 大多數(shù) （ 90%） ER+乳腺癌表達(dá)有功能性的 RB，一種在哺乳動(dòng)物細(xì)胞從 G1到 S期轉(zhuǎn)化中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用的腫瘤抑制劑 4 ? 人 ER+乳腺癌細(xì)胞系（包括具有 HER2擴(kuò)增的細(xì)胞系 ） 已顯示對(duì) G0/G1停滯具有敏感性 5 1. Caldon CE, et al. J Cell Biochem 2023。97:261–74 2. Buckley MF, et al. Oncogene 1993。8:2127–33 3. Dickson C, et al. Cancer Lett 1995。90:43–50 4. Abraham RT, et al. Presented at AACR 2023, San Diego, California, USA 5. Finn RS, et al. 乳腺癌 Res 2023。11:R77 RTK，受體酪氨酸激酶 RB，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白 HER2， 人表皮生長(zhǎng)因子受體 2 43 Luminal ER+和 HER2擴(kuò)增的乳