【正文】 開(kāi)放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn) （ NCT00721409） ? 關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：不可手術(shù)治療的局部復(fù)發(fā)性病變，絕經(jīng)后，未接受針對(duì)晚期乳腺癌的既往治療，未使用過(guò) CDK抑制劑，過(guò)去 12個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)來(lái)曲唑，既往 /當(dāng)前無(wú)腦轉(zhuǎn)移，病灶可測(cè)量 （RECIST ） 或僅有骨病變 ， ECOG PS ≤1，骨髓功能和腎功能尚可 *隨機(jī)化按疾病部位和無(wú)病間歇期分層 ? Palbociclib 3/1方案 （ 28天為一個(gè)周期） ER+/HER2– 晚期乳腺癌 ER+/HER2– 晚期乳腺癌 伴 CCND1 擴(kuò)增和 /或 p16缺失 隨機(jī)分組 * 隨機(jī)分組 * Palbociclib 125 mg/d? + 來(lái)曲唑 mg/d Palbociclib 125 mg/d? + 來(lái)曲唑 mg/d 來(lái)曲唑 mg/d 來(lái)曲唑 mg/d 67 PALOMA 1/TRIO 18：研究終點(diǎn)和分析 ? 主要終點(diǎn) : – 無(wú)進(jìn)展生存期 （ PFS） ? 次要和探索性終點(diǎn) : – 客觀緩解率 （ ORR） ，臨床獲益反應(yīng)，緩解持續(xù)時(shí)間 （ DOR） 和總存活率 （ OS） ，安全性和耐受性，血清生物標(biāo)記物分析 – 患者報(bào)告結(jié)果 （ 簡(jiǎn)明疼痛評(píng)估量表 ） ? 中期分析 1 （ 第 1部分 ） : – PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善 – 基于 CCND1 擴(kuò)增和 /或 p16缺失的篩選并不能進(jìn)一步改善患者預(yù)后 ? 中期分析 2 （ 第 1部分和第 2部分 ） : – 在 61例 PFS事件后進(jìn)行 – PFS后繼續(xù)改善 ? 最終分析 : – 兩組合并 – 累計(jì) 95例 PFS事件后進(jìn)行 Finn RS, et al. Lancet Oncol 2023。16:2535 73 PALOMA 1/TRIO 18: PFS亞組分析 *雙側(cè) P值 所有患者（意向性治療人群） 隊(duì)列 1 2 年齡組（周歲） 65周歲 ≥65周歲 基線 ECOG功能狀態(tài) 0 1 疾病位置 內(nèi)臟 僅骨 其他 化療史 有 無(wú) 既往抗激素治療 有 無(wú) 既往全身性治療 有 無(wú) 從輔助治療到疾病進(jìn)展的時(shí)間 ≤12 個(gè)月（包括初治） 12個(gè)月 ≤12個(gè)月（排除初治） ） 84 34 50 47 37 46 38 37 17 30 34 50 27 57 40 44 59 25 15 41 15 26 24 17 21 20 21 5 15 17 24 12 29 20 21 31 10 7 81 32 49 42 39 45 36 43 12 26 37 44 28
。9:2332 Arnold A, Papanikolaou A. J Clin Oncol 2023。 San Diego, California, USA 60 palbociclib靶點(diǎn) RB為 R點(diǎn)主要的調(diào)控子 B CDC2 pRB 磷酸化程度 A CDC2 A CDK2 E CDK2 Finn RS et al. Presented at AACR 2023。 San Diego, California, USA 與分別單獨(dú)用藥相比， Palbociclib和氟維司群聯(lián)用對(duì) ER+細(xì)胞系產(chǎn)生顯著加 強(qiáng)抑制作用 Palbociclib通過(guò)聯(lián)合抗雌激素，增強(qiáng)對(duì)RB磷酸化的抑制，減少 參與細(xì)胞增殖 的關(guān)鍵信號(hào)傳遞調(diào)節(jié)因子和靶標(biāo) RB，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白 接受 palbociclib、氟維司群或兩者聯(lián)合處理的MCF7和 T47D細(xì)胞的活力 Palbociclib單獨(dú)或與抗雌激素藥聯(lián)合處理的 ER+細(xì)胞的基因表達(dá) 120 100 80 60 40 20 0 給藥 MCF7 P P % 活性 給藥 120 100 80 60 40 20 0 T47D P P % 活性 49 Palbociclib增強(qiáng)并延長(zhǎng)由抗雌激素藥物誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞的衰老 Lee NV, et al. Presented at AACR 2023。11:R77 EMT，間質(zhì)轉(zhuǎn)化 43 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 Luminal HER2擴(kuò)增 永生化 Nonluminal型 /EMT后 Nonluminal型 44 Palbociclib+他莫昔芬在 ER+的乳腺癌細(xì)胞系發(fā)揮協(xié)同作用 ? 平均 lianhe 指數(shù) （ CIm） 1，表明聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用 Finn RS, et al. 乳腺癌 Res 2023。104:1862–8 2. Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2023。 225 mg 每日一次 , n=2） ? 安全性 – 不良事件多為輕度到中度 – 第 1次給藥周期中， 29例（ 88%）患者報(bào)告有給藥相關(guān)的非血液學(xué)不良事件，此后有 27例患者（ 82%）發(fā)生給藥相關(guān)的非血液學(xué)不良事件 – 沒(méi)有報(bào)告與給藥相關(guān)的 4/5級(jí)不良事件 ? 療效 – 對(duì) 31例患者進(jìn)行評(píng)估 – 1例睪丸癌患者實(shí)現(xiàn) PR 1,2 – 9 例獲得 SD（ 3例服藥 ≥10周期） ? Palbociclib 藥代動(dòng)力學(xué) – 暴露量與劑量成正比 – 吸收和消除緩慢（平均 Tmax， ；平均血漿半衰期， ） – 分布容積大（平均 Vz/F， 3,241 L） ? 使用最大有效濃度模型，中性粒細(xì)胞減少與暴露量成正比 1. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2023。 San Diego, California, USA 男性患者中與他莫昔芬相互作用的 I期研究 Back 27 1. Desai PB, et al. Drug Metab Dispos. 2023。3:1427–38 Carnero A. Br J Cancer 2023。120:2528?36 2. Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2023 3. Helleday T, et al. Nat Rev Cancer. 2023。2:63?73 3. Lalami Y, et al. Ann Oncol. 2023。120:2528?36 2. Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2023 020406080100Vehicle 細(xì)胞增殖 （% Control） ** ** ** Palbociclib （ μM） **p, ANOVA 細(xì)胞增殖： EdU結(jié)合 Palbociclib誘導(dǎo)人骨髓單個(gè)核細(xì)胞的細(xì)胞周期 阻滯 Palbociclib誘導(dǎo)人骨髓單個(gè)核細(xì)胞細(xì)胞周期阻滯是快速可逆的 020406080100120140Vehicle Palbociclib （ μM） 處理后細(xì)胞生長(zhǎng) （% 溶劑對(duì)照） ? Palbociclib 可導(dǎo)致增殖中的中性粒細(xì)胞前體在體內(nèi)和體外細(xì)胞周期抑制，但不引起DNA損傷或細(xì)胞凋亡 1,2 ? 對(duì)分化最低和增殖最快的細(xì)胞，即那些對(duì)周期蛋白 DCDK4/6活性依賴(lài)最大的細(xì)胞，其抑制作用最明顯 1 ? Palbociclib對(duì)不再增殖的成熟粒細(xì)胞沒(méi)有作用 1,2 ? Palbociclib停藥導(dǎo)致其生長(zhǎng)抑制作用在體內(nèi)和體外均迅速逆轉(zhuǎn) 1,2 12 Palbociclib引起的中性粒細(xì)胞減少僅是一種簡(jiǎn)單的 并發(fā)癥且能迅速恢復(fù) 1. Finn RS, et al. ESMO 2023 （ Abstract 368P） 2. Finn RS, et al. Lancet Oncol. 2023。3（ 2） :94?101 5. Hu W, et al. AACR 2023 （ Abstract 1635） **p, ANOVA（方差分析） Palbo = palbociclib Fulv = 氟維司群 βgal = β半乳糖苷酶 01231 2 3 4 5 6載 體對(duì)照 Palbo 100 nM Palbo 300 nM Fulv 30 nM Palbo 100nM + Fulv Palbo 300nM + Fulv ** ** ** ** 標(biāo)準(zhǔn)化 βGal染色 與載體對(duì)照相比改變的倍數(shù) ? 在乳腺癌細(xì)胞和異種移植瘤，palbociclib可誘導(dǎo)以細(xì)胞扁平化和 β半乳糖苷酶染色陽(yáng)性為特征的細(xì)胞衰老狀態(tài) ?3 ? 經(jīng) Palbociclib治療后細(xì)胞呈現(xiàn)的衰老狀態(tài) 4可延長(zhǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制 ? Palbociclib可在乳腺癌細(xì)胞中誘導(dǎo)衰老狀態(tài)，但在體外骨髓細(xì)胞中卻不能 5 Palbociclib和 /或氟維司群可誘導(dǎo) MCF7 ER+ 的乳腺癌細(xì)胞呈衰老狀態(tài) 9 骨髓正常中性粒細(xì)胞的分化包括處于分裂中和靜止?fàn)顟B(tài)的細(xì)胞 1. Walkley CR, et al. Cell. 2023。 R,限制點(diǎn) 。 M, 有絲分裂期 。 G, 間期 。 PR,孕激素受體 。25（ Suppl 1） :121?2 4. Blagosklonny MV. Aging. 2023。75:569?78 p130 = Rb樣蛋白 2 ppRb = 磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白 p27kip1 = CDK抑制子 ? 造血干細(xì)胞和早期中性粒細(xì)胞前體依賴(lài)周期蛋白 D–CDK4/6的活性進(jìn)入并完成細(xì)胞周期和增殖 1?3 ? 非分裂成熟中性粒細(xì)胞不 依賴(lài)周期蛋白 D–CDK4/6，顯示出周期蛋白 D、 CDK4/6和 Rb蛋白的下調(diào)， CDK抑制物 p27kip1的上調(diào) 1,2 粒細(xì)胞生成過(guò)程中的細(xì)胞周期蛋白 1 周期蛋白 D1 CDK4, CDK6 P130, ppRb p27kip1 髓母細(xì)胞 早幼粒細(xì)胞 中幼粒細(xì)胞 晚幼粒細(xì)胞 桿狀核細(xì)胞 分段嗜中性 粒細(xì)胞 多形核白細(xì)胞 11 Palbociclib對(duì) 增殖的中性粒細(xì)胞前體產(chǎn)生快速 可逆的細(xì)胞周期抑制作用 1. Johnson SM, et al. J Clin Invest. 2023。100:228?37 2. Eskander RN, Tewari KS. J Hematol Malig. 2023。106:2258?66 項(xiàng)目 3/4級(jí)化療誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少癥（ CIN） 發(fā)生率 常見(jiàn) 1690%輔助治療的乳腺癌患者； 70%晚期乳腺癌患者 1,2 嚴(yán)重程度 嚴(yán)重至致命 輔助 /新輔助治療乳腺癌患者中： 64% 3/4期， 34% 4期 5 最嚴(yán)重時(shí)期 多早期，也有遲發(fā) ~12周，某些治療方案下有延遲 6 持續(xù)時(shí)間 可延長(zhǎng) ~710天，某些方案下延長(zhǎng) 6,7 FN發(fā)生率 常見(jiàn) 1050%的實(shí)體瘤患者 1,3,8 文獻(xiàn)記載的感染 常見(jiàn) 2030%發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)作 8 FN死亡率 常見(jiàn) ~9%的實(shí)體瘤患者 3,5,9 FN = 發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥 14 15 PIN和 CIN的產(chǎn)生機(jī)制不同，因此嚴(yán)重程度和并發(fā)癥不同 1. Johnson SM, et al. J Clin Invest. 2023。 Epub May 2 生長(zhǎng)因子 /RTK信號(hào) 雌激素 雌激素受體 蛋白酶體降解 細(xì)胞質(zhì) 促癌信號(hào)和衰老逃逸 雌激素和有絲分裂原依賴(lài)的細(xì)胞周期蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯 G1 作用于檢查點(diǎn) Rb 初始抑制和檢查點(diǎn)繞過(guò) Rb失活，可進(jìn)入 S期 周期蛋白 D CDK4/6 FOXM1 FOXM1 細(xì)胞核 P P 周期蛋白 D CDK4/6 周期蛋白 D CDK4/6 周期蛋白 D CDK4/6 CDK4/6 周期蛋白 D p16 GSK3β 周期蛋白 D CDK4/6 P 周期蛋白 D 周期蛋白 D AKT P13K RAS RAF MA藥代動(dòng)力學(xué) P （ Ub） n 非活動(dòng)復(fù)合物 Pharmacologic CDK/6 inhibitors Rb Rb R