【正文】 Palbociclib （ PD0332991） 細胞周期蛋白依賴激酶 4/6（ CDK4/6）抑制劑 2 內(nèi)容（第 1頁，共 2頁） 主題 幻燈頁數(shù) 細胞周期、信號傳遞通路和 Palbociclib的作用機理 3 Palbociclib藥理學(xué) 20 女性患者中與咪達唑侖相互作用的 I期研究 21 男性患者中與他莫昔芬相互作用的 I期研究 26 晚期實體瘤劑量探索 I期研究 31 Palbociclib治療乳腺癌研究 40 臨床前研究 41 I期研究 51 II期研究 56 III期研究 94 中性粒細胞減少和 palbociclib：定義、機制 和處理 112 Her2陽性乳腺癌研發(fā) 131 參考文獻 138 細 胞周期、信號傳遞通路 和 Palbociclib的 作用 機制 Back 4 細胞周期 ? CDKs是細胞周期順序從 G S、 G2到 M期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物 Dickson MA, Schwartz GK. Curr Oncol 2023。16:36–43 Shapiro GI. J Clin Oncol 2023。24:1770–83 CDK,細胞周期蛋白依賴激酶 。 G, 間期 。 M, 有絲分裂期 。 S, 合成期 M G1 G2 S CDK4/6 周期蛋白 D1/D2/D3 CDK2 周期蛋白 A CDK2 周期蛋白 E CDK1 周期蛋白 A CDK1 周期蛋白 B 5 G1/S的關(guān)鍵調(diào)控點 Lange CA, Yee D. Endocr Relat Cancer 2023。18:C19–24 AR,雄激素受體 。 ER,雌激素受體 。 MAPK,絲裂原活化蛋白激酶 。 NFκB, 激活 B細胞 κ輕鏈增強子核因子 。 PI3K,磷脂酰肌醇 3激酶 。 PR,孕激素受體 。 R,限制點 。 RB,視網(wǎng)膜母細胞瘤 。 STAT,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活因子 RB RB 基因轉(zhuǎn)錄 G2 S M G1 G0 P P P P 失活 激活的腫瘤抑制基因 E2F E2F R CDK4/6 周期蛋白 D Pl3K/Akt STATs MAPKs （ ER/PR/AR） Wnt/βcatenin NFκB p16 p21 p53 6 Palbociclib延長腫瘤細胞的生長 抑制 此作用僅部分或緩慢可逆 1. Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2023 2. Dean JL, et al. Oncogene. 2023。29:4018?32 3. Malumbres M. Personal munication. 2023 Fulv = 氟維司群 RLU = 相對熒光單位 Palbociclib + 氟維司群能延長 MCF7 ER+乳腺癌細胞的生長 抑制 0200,000400,000600,000800,0001,000,0001,200,0001,400,0001,600,000Vehicle Fulv6nM Palbociclib （ μM） 7天 palbociclib + 氟維司群治療 7天給藥 +5天停藥 細胞活力 RLU x 105 ? 在乳腺 癌細胞 和異種移植 瘤 ， palbociclib可誘導(dǎo)腫瘤細胞長期 生長 抑制 ， 該作用在停藥后僅部分可逆 或緩慢可逆 1,2 ? 在 palbociclib停藥后，癌細胞細胞周期機制可能發(fā)生異常，阻礙進入細胞周期，由此延長藥物生長抑制的作用 3 7 腫瘤細胞呈衰老狀態(tài)的重要性 Narita M, et al. Cell. 2023。113:703?16 正常細胞 衰老細胞 ? 細胞衰老是一種持久性的不可逆的細胞周期抑制，具有明顯的特征：細胞增大，形態(tài)扁平，和 β半乳糖苷酶染色陽性。 8 Palbociclib誘導(dǎo)的腫瘤細胞衰老狀態(tài)可導(dǎo)致生長抑制 1. Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2023 2. Dean JL, et al. Oncogene. 2023。29:4018?32 3. Koehler M, et al. IMPAKT Abstr 60P. Ann Oncol. 2023。25（ Suppl 1） :121?2 4. Blagosklonny MV. Aging. 2023。3（ 2） :94?101 5. Hu W, et al. AACR 2023 （ Abstract 1635） **p, ANOVA（方差分析） Palbo = palbociclib Fulv = 氟維司群 βgal = β半乳糖苷酶 01231 2 3 4 5 6載 體對照 Palbo 100 nM Palbo 300 nM Fulv 30 nM Palbo 100nM + Fulv Palbo 300nM + Fulv ** ** ** ** 標準化 βGal染色 與載體對照相比改變的倍數(shù) ? 在乳腺癌細胞和異種移植瘤，palbociclib可誘導(dǎo)以細胞扁平化和 β半乳糖苷酶染色陽性為特征的細胞衰老狀態(tài) ?3 ? 經(jīng) Palbociclib治療后細胞呈現(xiàn)的衰老狀態(tài) 4可延長細胞生長抑制 ? Palbociclib可在乳腺癌細胞中誘導(dǎo)衰老狀態(tài)，但在體外骨髓細胞中卻不能 5 Palbociclib和 /或氟維司群可誘導(dǎo) MCF7 ER+ 的乳腺癌細胞呈衰老狀態(tài) 9 骨髓正常中性粒細胞的分化包括處于分裂中和靜止狀態(tài)的細胞 1. Walkley CR, et al. Cell. 2023。129:1081?95 2. Klausen P, et al. J Leukoc Biol. 2023。75:569?78 3. Kumar S, Fillippi MD. In Gabrilovich D, ed. The Neutrophils. 3rd ed. London: Imperial College Press。 2023:1?41 ? 造血干細胞為靜止狀態(tài)的細胞，僅有少數(shù)分裂 1 ? 從多能祖細胞到早幼粒細胞期，細胞分裂 2,3 ? 在中幼粒細胞期，細胞分化能力開始消失 2,3 ? 從晚幼粒細胞到成熟中性粒細胞，細胞不分裂 2,3 非分裂狀態(tài)的細胞 分裂中的細胞 干細胞 多潛能祖細胞 共同 髓系 祖細胞 粒 巨噬細胞 祖細胞 髓母細胞 早幼粒細胞 中幼粒細胞 晚幼粒細胞 中性粒細胞 10 早期中性粒細胞前體的增殖依賴于周期蛋白 D–CDK4 / 6的活性 1. Klausen P, et al. J Leukoc Biol. 2023。75:569?78 2. Kumar S, Fillippi MD. In Gabrilovich D, ed. The Neutrophils. 3rd ed. London: Imperial College Press。 2023:1?41 3. Roberts PJ, et al. J Natl Cancer Inst. 2023。104:476?87 Graphic adapted from: Klausen P, et al. J Leukoc Biol. 2023。75:569?78 p130 = Rb樣蛋白 2 ppRb = 磷酸化視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白 p27kip1 = CDK抑制子 ? 造血干細胞和早期中性粒細胞前體依賴周期蛋白 D–CDK4/6的活性進入并完成細胞周期和增殖 1?3 ? 非分裂成熟中性粒細胞不 依賴周期蛋白 D–CDK4/6，顯示出周期蛋白 D、 CDK4/6和 Rb蛋白的下調(diào)， CDK抑制物 p27kip1的上調(diào) 1,2 粒細胞生成過程中的細胞周期蛋白 1 周期蛋白 D1 CDK4, CDK6 P130, ppRb p27kip1 髓母細胞 早幼粒細胞 中幼粒細胞 晚幼粒細胞 桿狀核細胞 分段嗜中性 粒細胞 多形核白細胞 11 Palbociclib對 增殖的中性粒細胞前體產(chǎn)生快速 可逆的細胞周期抑制作用 1. Johnson SM, et al. J Clin Invest. 2023。120:2528?36 2. Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2023 020406080100Vehicle 細胞增殖 （% Control） ** ** ** Palbociclib （ μM） **p, ANOVA 細胞增殖： EdU結(jié)合 Palbociclib誘導(dǎo)人骨髓單個核細胞的細胞周期 阻滯 Palbociclib誘導(dǎo)人骨髓單個核細胞細胞周期阻滯是快速可逆的 020406080100120140Vehicle Palbociclib （ μM） 處理后細胞生長 （% 溶劑對照） ? Palbociclib 可導(dǎo)致增殖中的中性粒細胞前體在體內(nèi)和體外細胞周期抑制，但不引起DNA損傷或細胞凋亡 1,2 ? 對分化最低和增殖最快的細胞，即那些對周期蛋白 DCDK4/6活性依賴最大的細胞，其抑制作用最明顯 1 ? Palbociclib對不再增殖的成熟粒細胞沒有作用 1,2 ? Palbociclib停藥導(dǎo)致其生長抑制作用在體內(nèi)和體外均迅速逆轉(zhuǎn) 1,2 12 Palbociclib引起的中性粒細胞減少僅是一種簡單的 并發(fā)癥且能迅速恢復(fù) 1. Finn RS, et al. ESMO 2023 （ Abstract 368P） 2. Finn RS, et al. Lancet Oncol. 2023。16:2535 3. DeMichele A, et al. ASCO 2023 （ Abstract 2547） 4. Turner N, et al. N Engl J Med 2023。373:20919 三項 II期和一項 III期試驗中患者中性粒細胞減少的發(fā)生率 發(fā) 生率 : 頻 繁 13 嚴 重程度 : 3級 常 見 ，4級 不常 見 13 最 嚴 重 時 期 : 第 34周 1,3 持 續(xù)時間 : 7天 發(fā)熱 性中性粒 細 胞減少 : 罕 見 （%）3 至未 見 1；PALOMA 3試驗 中， palbociclib + 氟 維 司群患者 組 的 發(fā) 生率 （%）與安慰 劑 +氟 維司群 組發(fā) 生率 （%）相同 4 感染 : PALOMA 1中未 報 告白 細 胞減少癥相關(guān)感染； 2 PALOMA 3中， palbociclib + 氟 維 司群患者 組 感染的 發(fā) 生率高于安慰 劑 +氟 維 司群 組 ，但其 嚴 重程度多 為 1或 2級 4 可逆性 : 劑 量減少、中斷和延 遲給藥時 快速可逆 1 *全因事件：接受 palbociclib和來曲唑的患者 ?因果事件未指定 ?。全因事件：接受 palbociclib和氟維司群的患者 研究 患者人數(shù) 所有等級 （ %） 3級 （ %） 4級 （ %） 190。級 （ %） Finn et al1,2* 83 74 48 6 54 DeMichele et al3? 143 82 41 Turner et ? 347 13 1. Helleday T, et al. Nat Rev Cancer. 2023。8:193?204 2. Shao L, et al. Transl Cancer Res. 2023。2:397?411 3. Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2023 0100200300400Vehicle ** ** ** ** 紫杉醇 多柔比星 ** **p, ANOVA 凋亡： Caspase 3/7激活 凋亡（% 對照） 化療誘導(dǎo)人骨髓單個核細胞凋亡 3 ? 化療通過誘導(dǎo)增殖的中性粒細胞前體的 DNA損傷和凋亡引起中性粒細胞減少 13 ? 紫杉醇和多柔比星均可導(dǎo)致體外增殖中性粒細胞前體發(fā)生細胞凋亡 3 ? 停止化療后，中性粒細胞及其前體僅可緩慢恢復(fù) 3 處理后細胞生長 （% 對照） 020406080100120140Vehicle 濃度 （ μM） 化療誘導(dǎo)的人骨髓單個核細胞的生長抑制不可逆 3 濃度 （ μM） 紫杉醇 多柔比星 化療導(dǎo)致增殖的中性粒細胞前體凋亡 化療誘導(dǎo)的中性粒細胞減少癥（ CIN）甚為常見、嚴重，且可引起發(fā)熱、感染和死亡 1. Crawf