【正文】 b P P P P P P E2F E2F E2F p16 depletion CDK2 周期蛋白 E S期和 G2/M基因組表達 P 18 Palbociclib作用機制：選擇性抑制 CDK4/6 Fry DW, et al. Mol Cancer Ther 2023。 San Diego, California, USA 25 咪達唑侖 DDI：與 Palbociclib聯(lián)用的安全性和耐受性 ? 聯(lián)用可良好耐受 ? 未發(fā)生危急或嚴重不良事件或死亡事件，沒有因不良事件需要減少劑量或暫時停藥 ? 可逆性中性粒細胞減少癥是最常見的不良事件 – 所有事件均發(fā)生在聯(lián)合用藥期間，因此認為與藥物有關(guān) ? 其他常見不良事件有：失眠（ n=4），頭痛（ n=3），尿路感染（ n=2）和鼻塞（ n=2） – 多數(shù)不認為與藥物聯(lián)用有關(guān) Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。104:1862–8 aDLTs，最大給藥劑量， MTD和 PD2D確定 DLT，劑量限制性毒性； MTD，最大耐受劑量；藥代動力學(xué)， 藥物代謝動力學(xué)；每日一次，每日一次； PR2D，推薦 II期劑量 33 A5481001研究： 2/1方案結(jié)果 ? 入組 33例患者 – MTD為 200 mg 每日一次 – 6例（ 18%）患者出現(xiàn) DLTs （ 200 mg 每日一次 , n=4。18:568–76 n （ %） 緩解 2/1方案 1 （ n=31a） 3/1方案 2 （ n=37a） PR 1 (3) 0 SD ≥2周期 9 (29) 13 (35) SD ≥4周期 6 (19) 10 (27) SD ≥10周期 3 (10) 6 (16) a僅包括可評估患者 38 A5481001研究： Palbociclib在兩方案中均耐受良好 1. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2023。11:R77 RTK，受體酪氨酸激酶 RB，視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白 HER2， 人表皮生長因子受體 2 43 Luminal ER+和 HER2擴增的乳腺癌細胞系對 Palbociclib抑制 CDK4/6的作用最敏感 Palbociclib在體外抑制 luminal ER+人乳腺癌細胞系的增殖 Finn RS, et al. 乳腺癌 Res 2023。104:1–11 腫瘤體積 卡鉑 75 mg/kg 卡鉑 75 mg/kg + palbociclib 100 mg/kg 給藥日期 腫瘤體積較基線的改變 （%） 天 0 7 14 21 28 35 42 –100 –50 0 50 100 P= RB缺陷的 C3Tag小鼠接受 21天 palbociclib給藥后，與對照組相比，腫瘤體積或生存期均無改善 48 Palbociclib聯(lián)合抗雌激素作用，增強對 ER+乳腺癌細胞增殖的抑制 Lee NV, et al. Presented at AACR 2023。11（ 8） :55872 Finn RS et al. Presented at AACR 2023。11:55872 Yu Q, et al. Cancer Cell 2023。16:2535 72 PALOMA 1/TRIO 18: 無進展生存期 （ ITT人群 ） : 隊列 1和隊列 2 隊 列 1 PAL + LET （N=34） LET （N=32） 事件數(shù)量 （%） 15 (44) 25 (78) 中位 PFS，個月 （95% CI） (, NE) (, ) 危 險 比 （95% CI） (, ) P值 隊 列 2 PAL + LET （N=50） LET （N=49） 事件數(shù)量 （%） 26 (52) 34 (69) 中位 PFS，個月 （95% CI） (, ) (, ) 危 險 比 （95% CI） (, ) P值 無進展生存期概率（%） 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 無進展生存期概率（%） 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 時間（個月） 時間（個月） 34 26 23 18 15 13 11 8 8 5 1 50 41 37 29 21 15 10 5 32 15 10 8 5 4 4 3 3 1 49 33 26 20 14 10 2 PAL + LET LET 存在風(fēng)險的患者數(shù) Palbociclib +來曲唑 來曲唑 隊列 1: ER+/HER2? 晚期乳腺癌 隊列 2: ER+/HER2? 晚期乳腺癌伴CCDN1 擴增和 /或 p16缺失 來曲唑 Palbociclib +來曲唑 隊列 1: ER+/HER2? 晚期乳腺癌 隊列 2: ER+/HER2? 晚期乳腺癌 伴 CCDN1 擴增和 /或 p16缺失 Finn RS, et al. Lancet Oncol 2023。16:2535 68 PALOMA 1/TRIO 18：關(guān)鍵療效終點的定義 術(shù)語 定義 PFS 從隨機分組到影像學(xué)判定疾病進展或死亡的時間 客觀緩解 完全緩解 （ CR） 或部分緩解 （ PR） ，按 版實體瘤療效反應(yīng)的評價標準 （ RECIST） 判定 臨床獲益反應(yīng) CR加 PR總和，疾病穩(wěn)定 ≥24周 緩解持續(xù)時間 （ CR, PR） 從首次記錄 CR或 PR到首次記錄客觀進展或死亡的時間 OS 從隨機分組到任意原因?qū)е滤劳龅臅r間 Finn RS, et al. Lancet Oncol 2023。rlie T, et al. PNAS 2023。 San Diego, California, USA 8000 6000 4000 2023 0 P P 平均SAβGal 活性 HBCx–34 腫瘤的 SAβGal活性 （ D=20） Palbociclib治療乳腺癌的研究 ——I期研究 Back Palbociclib和紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌 Back 53 紫杉醇和 Palbociclib交替治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌：研究設(shè)計 Clark AS, et al. Presented at ASCO 2023。 T47D CIm=177。104:1862–8 ? 兩方案均能良好耐受 ? 2/1： 18%的患者出現(xiàn) DLT ? 3/1： 12%的患者出現(xiàn) DLT ? 血液學(xué)不良事件：中性粒細胞減少 /其他血球減少 ? 最常見非血液學(xué)不良事件：疲乏 主要終點：安全性1,2 ? 3/1 方案獲得的 SD延長 ? 2/1： 6例 （ 19%） 患者 ≥4周期后維持 SD， 3例 （ 10%） 患者 ≥10周期后維持 SD ? 3/1： 10 例 （ 27%） 患者 ≥4周期后維持 SD， 6例 （ 16%） 患者 ≥10周期后維持 SD 次要終點： 初步抗腫瘤療效 1,2 ? 暴露量與劑量成正比 ? 吸收和消除緩慢 ? 分布容積大 次要終點：palbociclib的藥代動力學(xué) 1,2 Palbociclib治療乳腺癌的研究 Back Palbociclib治療乳腺癌的研究 ——臨床前研究 Back 42 乳腺癌細胞周期調(diào)節(jié)失控 ? 乳腺 癌細胞 中，細胞周期蛋白 D參與有絲分裂刺激的調(diào)控，包括 RTK和激素受體激活 1 ? 15–20%乳腺癌中細胞周期蛋白 D1的表達增強 2,3 ? 大多數(shù) （ 90%） ER+乳腺癌表達有功能性的 RB，一種在哺乳動物細胞從 G1到 S期轉(zhuǎn)化中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用的腫瘤抑制劑 4 ? 人 ER+乳腺癌細胞系（包括具有 HER2擴增的細胞系 ） 已顯示對 G0/G1停滯具有敏感性 5 1. Caldon CE, et al. J Cell Biochem 2023。104:1862–8 周期 1, n （ %） 周期 1后 , n （ %） 不良事件 所有等級 3級 所有等級 3級 疲勞 11 (33) 0 10 (30) 1 (3) 惡心 10 (30) 0 5 (15) 1 (3) 腹瀉 6 (18) 0 10 (30) 0 便秘 4 (12) 0 3 (9) 0 皮疹 4 (12) 0 2 (6) 0 嘔吐 2 (6) 0 2 (6) 1 (3) 外周水腫 3 (9) 0 2 (6) 0 呼吸困難 3 (9) 0 1 (3) 0 神經(jīng)性厭食 1 (3) 0 3 (9) 0 發(fā)熱 1 (3) 0 2 (6) 0 鼻出血 0 0 4 (12) 0 脹氣 0 0 3 (9) 0 粘膜發(fā)炎 0 0 3 (9) 0 寒戰(zhàn) 0 0 2 (6) 0 肌肉無力 0 0 2 (6) 0 咳嗽 0 0 2 (6) 0 脫發(fā) 0 0 2 (6) 0 35 A5481001： I期劑量遞增， 3/1方案 ——結(jié)果 ? 入組 41例患者 ? Palbociclib的 MTD和 RP2D為 125 mg 每日一次 – 5例 （ 12%） 出現(xiàn) DLTs （ 75 mg， n=2； 125 mg， n=1； 150 mg， n=2） – 中性粒細胞減少是唯一的劑量限制效應(yīng) ? 安全性 – 1個周期后，分別有 5例 （ 12%） 、 3 例 （ 7%） 和 1（ 2%） 例患者發(fā)生 3級中性粒細胞減少、貧血和白細胞減少 – 最常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)包括疲勞，惡心和腹瀉 ? 療效 – 對 37例患者進行評估 – 10 例 （ 27%） 在 ≥4 周期后維持 SD （ 其中 6例服藥 ≥10周期 ） ? Palbociclib 藥代動力學(xué) – 暴露量與劑量成正比 – 吸收和消除緩慢（中位 Tmax， ；平均半衰期， ） – 分布容積大（平均 Vz/F, 2,793 L）； AUC隨劑量線性增加 ? 使用最大有效濃度模型，中性粒細胞減少與暴露量成正比 Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2023。 San Diego, California, USA 29 他莫昔芬 DDI: 比較 Palbociclib單獨給藥和聯(lián)合給藥的藥代動力學(xué) Palbociclib血漿藥代動力學(xué)統(tǒng)計總結(jié) Palbociclib 藥代動力學(xué)參數(shù) Palbociclib 125 mg + 他莫昔芬， 校正后幾何平均數(shù)（測試） Palbociclib 125 mg單用， 校正后幾何平均數(shù) （參考） 校正后平均值測試 /參考比率 （ 90% CI） , % AUCinf, ng?h/mL 1278 1186 (, ) AUClast, ng?h/mL 1228 1136 (, ) Cmax, ng/mL (, ) AUC=濃度 時間曲線下面積； AUCinf,=從零時間點外推到無窮大時間點處的 AUC ； AUClast=從零時間點到末次可量化濃度時間點的 AUC ； Cmax=觀察到的最大濃度；每日一次 = 每日一次 血漿濃度 時間曲線：線性（左圖）和半對數(shù)標度（右圖） Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。M ） CDK4 （ 周期蛋白 D1） CDK4 （ 周期蛋白 D3） CDK6 （ 周期蛋白 D2） CDK2 （ 周期蛋白 A） 5 CDK1 （ 周期蛋白 B） 5 CDK5 （ p25） 5 Palbociclib藥理學(xué) Back 女性患者中與咪達唑侖相互作用的 I期研究 Back 22 咪達唑侖 DDI：背景和研究目的 ? 在體內(nèi)， palbociclib及其內(nèi)酰胺的代謝產(chǎn)物能抑制細胞色素 P450（ CYP） 3A的活性 1 ? 咪達唑侖的 清除通過 CYP3A調(diào)節(jié) ? 一項 I期開放、隨機分組的研究對 palbocicli