【正文】 性 1. Data on File. Pfizer Inc, New York, NY. 2023 Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。 Epub May 2 生長因子 /RTK信號 雌激素 雌激素受體 蛋白酶體降解 細(xì)胞質(zhì) 促癌信號和衰老逃逸 雌激素和有絲分裂原依賴的細(xì)胞周期蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯 G1 作用于檢查點(diǎn) Rb 初始抑制和檢查點(diǎn)繞過 Rb失活，可進(jìn)入 S期 周期蛋白 D CDK4/6 FOXM1 FOXM1 細(xì)胞核 P P 周期蛋白 D CDK4/6 周期蛋白 D CDK4/6 周期蛋白 D CDK4/6 CDK4/6 周期蛋白 D p16 GSK3β 周期蛋白 D CDK4/6 P 周期蛋白 D 周期蛋白 D AKT P13K RAS RAF MA藥代動(dòng)力學(xué) P （ Ub） n 非活動(dòng)復(fù)合物 Pharmacologic CDK/6 inhibitors Rb Rb Rb P P P P P P E2F E2F E2F p16 depletion CDK2 周期蛋白 E S期和 G2/M基因組表達(dá) P 18 Palbociclib作用機(jī)制：選擇性抑制 CDK4/6 Fry DW, et al. Mol Cancer Ther 2023。3:1427–38 2. Menu E, et al. Cancer Res 2023。106:2258?66 項(xiàng)目 3/4級化療誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少癥（ CIN） 發(fā)生率 常見 1690%輔助治療的乳腺癌患者； 70%晚期乳腺癌患者 1,2 嚴(yán)重程度 嚴(yán)重至致命 輔助 /新輔助治療乳腺癌患者中： 64% 3/4期， 34% 4期 5 最嚴(yán)重時(shí)期 多早期，也有遲發(fā) ~12周，某些治療方案下有延遲 6 持續(xù)時(shí)間 可延長 ~710天，某些方案下延長 6,7 FN發(fā)生率 常見 1050%的實(shí)體瘤患者 1,3,8 文獻(xiàn)記載的感染 常見 2030%發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)作 8 FN死亡率 常見 ~9%的實(shí)體瘤患者 3,5,9 FN = 發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥 14 15 PIN和 CIN的產(chǎn)生機(jī)制不同，因此嚴(yán)重程度和并發(fā)癥不同 1. Johnson SM, et al. J Clin Invest. 2023。16:1299?309 6. Kurkjian C, Ozer H. Chapter 157. In: DeVita V, et al, eds. Cancer. 9th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams Wilkins。100:228?37 2. Eskander RN, Tewari KS. J Hematol Malig. 2023。全因事件：接受 palbociclib和氟維司群的患者 研究 患者人數(shù) 所有等級 （ %） 3級 （ %） 4級 （ %） 190。75:569?78 p130 = Rb樣蛋白 2 ppRb = 磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白 p27kip1 = CDK抑制子 ? 造血干細(xì)胞和早期中性粒細(xì)胞前體依賴周期蛋白 D–CDK4/6的活性進(jìn)入并完成細(xì)胞周期和增殖 1?3 ? 非分裂成熟中性粒細(xì)胞不 依賴周期蛋白 D–CDK4/6，顯示出周期蛋白 D、 CDK4/6和 Rb蛋白的下調(diào)， CDK抑制物 p27kip1的上調(diào) 1,2 粒細(xì)胞生成過程中的細(xì)胞周期蛋白 1 周期蛋白 D1 CDK4, CDK6 P130, ppRb p27kip1 髓母細(xì)胞 早幼粒細(xì)胞 中幼粒細(xì)胞 晚幼粒細(xì)胞 桿狀核細(xì)胞 分段嗜中性 粒細(xì)胞 多形核白細(xì)胞 11 Palbociclib對 增殖的中性粒細(xì)胞前體產(chǎn)生快速 可逆的細(xì)胞周期抑制作用 1. Johnson SM, et al. J Clin Invest. 2023。 2023:1?41 ? 造血干細(xì)胞為靜止?fàn)顟B(tài)的細(xì)胞，僅有少數(shù)分裂 1 ? 從多能祖細(xì)胞到早幼粒細(xì)胞期，細(xì)胞分裂 2,3 ? 在中幼粒細(xì)胞期，細(xì)胞分化能力開始消失 2,3 ? 從晚幼粒細(xì)胞到成熟中性粒細(xì)胞，細(xì)胞不分裂 2,3 非分裂狀態(tài)的細(xì)胞 分裂中的細(xì)胞 干細(xì)胞 多潛能祖細(xì)胞 共同 髓系 祖細(xì)胞 粒 巨噬細(xì)胞 祖細(xì)胞 髓母細(xì)胞 早幼粒細(xì)胞 中幼粒細(xì)胞 晚幼粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞 10 早期中性粒細(xì)胞前體的增殖依賴于周期蛋白 D–CDK4 / 6的活性 1. Klausen P, et al. J Leukoc Biol. 2023。25（ Suppl 1） :121?2 4. Blagosklonny MV. Aging. 2023。29:4018?32 3. Malumbres M. Personal munication. 2023 Fulv = 氟維司群 RLU = 相對熒光單位 Palbociclib + 氟維司群能延長 MCF7 ER+乳腺癌細(xì)胞的生長 抑制 0200,000400,000600,000800,0001,000,0001,200,0001,400,0001,600,000Vehicle Fulv6nM Palbociclib （ μM） 7天 palbociclib + 氟維司群治療 7天給藥 +5天停藥 細(xì)胞活力 RLU x 105 ? 在乳腺 癌細(xì)胞 和異種移植 瘤 ， palbociclib可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞長期 生長 抑制 ， 該作用在停藥后僅部分可逆 或緩慢可逆 1,2 ? 在 palbociclib停藥后，癌細(xì)胞細(xì)胞周期機(jī)制可能發(fā)生異常，阻礙進(jìn)入細(xì)胞周期，由此延長藥物生長抑制的作用 3 7 腫瘤細(xì)胞呈衰老狀態(tài)的重要性 Narita M, et al. Cell. 2023。 PR,孕激素受體 。 ER,雌激素受體 。 G, 間期 。Palbociclib （ PD0332991） 細(xì)胞周期蛋白依賴激酶 4/6（ CDK4/6）抑制劑 2 內(nèi)容（第 1頁，共 2頁） 主題 幻燈頁數(shù) 細(xì)胞周期、信號傳遞通路和 Palbociclib的作用機(jī)理 3 Palbociclib藥理學(xué) 20 女性患者中與咪達(dá)唑侖相互作用的 I期研究 21 男性患者中與他莫昔芬相互作用的 I期研究 26 晚期實(shí)體瘤劑量探索 I期研究 31 Palbociclib治療乳腺癌研究 40 臨床前研究 41 I期研究 51 II期研究 56 III期研究 94 中性粒細(xì)胞減少和 palbociclib：定義、機(jī)制 和處理 112 Her2陽性乳腺癌研發(fā) 131 參考文獻(xiàn) 138 細(xì) 胞周期、信號傳遞通路 和 Palbociclib的 作用 機(jī)制 Back 4 細(xì)胞周期 ? CDKs是細(xì)胞周期順序從 G S、 G2到 M期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物 Dickson MA, Schwartz GK. Curr Oncol 2023。 M, 有絲分裂期 。 MAPK,絲裂原活化蛋白激酶 。 R,限制點(diǎn) 。113:703?16 正常細(xì)胞 衰老細(xì)胞 ? 細(xì)胞衰老是一種持久性的不可逆的細(xì)胞周期抑制，具有明顯的特征：細(xì)胞增大，形態(tài)扁平，和 β半乳糖苷酶染色陽性。3（ 2） :94?101 5. Hu W, et al. AACR 2023 （ Abstract 1635） **p, ANOVA（方差分析） Palbo = palbociclib Fulv = 氟維司群 βgal = β半乳糖苷酶 01231 2 3 4 5 6載 體對照 Palbo 100 nM Palbo 300 nM Fulv 30 nM Palbo 100nM + Fulv Palbo 300nM + Fulv ** ** ** ** 標(biāo)準(zhǔn)化 βGal染色 與載體對照相比改變的倍數(shù) ? 在乳腺癌細(xì)胞和異種移植瘤，palbociclib可誘導(dǎo)以細(xì)胞扁平化和 β半乳糖苷酶染色陽性為特征的細(xì)胞衰老狀態(tài) ?3 ? 經(jīng) Palbociclib治療后細(xì)胞呈現(xiàn)的衰老狀態(tài) 4可延長細(xì)胞生長抑制 ? Palbociclib可在乳腺癌細(xì)胞中誘導(dǎo)衰老狀態(tài)，但在體外骨髓細(xì)胞中卻不能 5 Palbociclib和 /或氟維司群可誘導(dǎo) MCF7 ER+ 的乳腺癌細(xì)胞呈衰老狀態(tài) 9 骨髓正常中性粒細(xì)胞的分化包括處于分裂中和靜止?fàn)顟B(tài)的細(xì)胞 1. Walkley CR, et al. Cell. 2023。75:569?78 2. Kumar S, Fillippi MD. In Gabrilovich D, ed. The Neutrophils. 3rd ed. London: Imperial College Press。120:2528?36 2. Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2023 020406080100Vehicle 細(xì)胞增殖 （% Control） ** ** ** Palbociclib （ μM） **p, ANOVA 細(xì)胞增殖： EdU結(jié)合 Palbociclib誘導(dǎo)人骨髓單個(gè)核細(xì)胞的細(xì)胞周期 阻滯 Palbociclib誘導(dǎo)人骨髓單個(gè)核細(xì)胞細(xì)胞周期阻滯是快速可逆的 020406080100120140Vehicle Palbociclib （ μM） 處理后細(xì)胞生長 （% 溶劑對照） ? Palbociclib 可導(dǎo)致增殖中的中性粒細(xì)胞前體在體內(nèi)和體外細(xì)胞周期抑制，但不引起DNA損傷或細(xì)胞凋亡 1,2 ? 對分化最低和增殖最快的細(xì)胞，即那些對周期蛋白 DCDK4/6活性依賴最大的細(xì)胞，其抑制作用最明顯 1 ? Palbociclib對不再增殖的成熟粒細(xì)胞沒有作用 1,2 ? Palbociclib停藥導(dǎo)致其生長抑制作用在體內(nèi)和體外均迅速逆轉(zhuǎn) 1,2 12 Palbociclib引起的中性粒細(xì)胞減少僅是一種簡單的 并發(fā)癥且能迅速恢復(fù) 1. Finn RS, et al. ESMO 2023 （ Abstract 368P） 2. Finn RS, et al. Lancet Oncol. 2023。級 （ %） Finn et al1,2* 83 74 48 6 54 DeMichele et al3? 143 82 41 Turner et ? 347 13 1. Helleday T, et al. Nat Rev Cancer. 2023。2:63?73 3. Lalami Y, et al. Ann Oncol. 2023。 2023:2300?13 7. Caggiano V, et al. Cancer. 2023。120:2528?36 2. Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2023 3. Helleday T, et al. Nat Rev Cancer. 2023。68:5519–23 3. Sutherland RL, Musgrove EA. 乳腺癌 Res 2023。3:1427–38 Carnero A. Br J Cancer 2023。 San Diego, California, USA 23 咪達(dá)唑侖 DDI：研究設(shè)計(jì) ? 入組人群： – 26例女性，平均年齡 177。 San Diego, California, USA 男性患者中與他莫昔芬相互作用的 I期研究 Back 27 1. Desai PB, et al. Drug Metab Dispos. 2023。 San Diego, California, USA 50 40 30 20 10 0 0 24 48 72 96 120 144 給藥后標(biāo)稱時(shí)間， h 中位值plasma [palbociclib], ng/mL Palbociclib 他莫昔芬 + palbociclib 100 10 0 0 24 48 72 96 120 144 給藥后標(biāo)稱時(shí)間， h 中位值Plasma [Palbociclib], ng/mL Palbociclib 他莫昔芬 + palbociclib 30 他莫昔芬 DDI：安全性和耐受性 ? 未發(fā)生危急或嚴(yán)重不良事件或死亡 ? 一例受試者因單獨(dú)服用 palbociclib（第一天）后中度皮膚超