【正文】 bociclib+來曲唑 來曲唑 Finn RS, et al. Lancet Oncol 2023。11(5):R77 65 Musgrove EA, et al. Nat Rev Cancer 2023。 Chicago, Illinois, USA *當前研究中的患者 3號和 29號患者在第 2周期結束前疾病進展（未顯示） 1號和 30號患者最佳 RECIST改善為 0% 最佳RECIST 響應, % 30 20 10 0 –10 –20 –30 –40 –50 –60 –70 –80 –90 –100 –110 Pt ID Palbo劑量 19 100 1 50 30 100 8 75 25 125 23 125 28 100 10 75 21 125 14 100 16 100 11 75 5 50 * * * ER+/HER2– ER+/HER2+ ER–/HER2– Palbociclib治療乳腺癌的研究 ——II期 研究 Back 輔助的 Palbociclib聯(lián)合內分泌療法治療 激素受體 陽性的乳腺癌 Back Palbociclib聯(lián)合 來曲唑用于一線治療 ER+ HER2的晚期乳腺癌 Back 59 細胞周期蛋白依賴激酶 （ CDK） ? 一組控制細胞周期進程的蛋白激酶 ? 不獨立控制細胞周期 （依賴性 激酶） – 依賴于相關調節(jié)亞基：細胞周期蛋白 ? 屬于絲氨酸 /蘇氨酸激酶 ? 激活相關 CDK的催化活性 – 相關細胞周期蛋白決定其作用 ? CDK 4和 6作用于 D ? CDK 2作用于 E和 A，與細胞周期進程相關 ? CDK水平也參與功能調節(jié)（產生 /降解） Musgrove EA, et al. Nat Rev Cancer. 2023。104:1–11 CI，置信區(qū)間 HR，危險比 RB正常的 MMTVcneu小鼠給予 palbociclib（ 100 mg/kg/日 ） 共 21天，與對照組相比，腫瘤體積明顯縮小， 中位存活時間明顯改善 腫瘤體積 存活率 對照組 Palbociclib 存在風險的只數(shù) 對照組 Palbociclib組 HR, 95% Cl, ? P 500 400 300 200 100 0 –100 0 7 14 21 28 35 42 49 天 腫瘤體積較基線的改變 （%） P 56 100 80 60 40 20 0 存活率（%） 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 天 19 19 15 0 0 5 7 7 7 7 47 在 CDK4/6依賴性實驗模型， Palbociclib + 卡鉑的抗腫瘤活性作用較單用卡鉑減少 Roberts PJ, et al. J Natl Cancer Inst 2023。90:43–50 4. Abraham RT, et al. Presented at AACR 2023, San Diego, California, USA 5. Finn RS, et al. 乳腺癌 Res 2023。104:1862–8 2. Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2023。18:568–76 2. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2023。 San Diego, California, USA 24 AUC=濃度 時間曲線下面積； AUCinf,=從零時間點外推到無窮大時間點處的 AUC ； AUClast=從零時間點到末次可量化濃度時間點的 AUC ； Cmax=觀察到的最大濃度；每日一次 = 每日一次 咪達唑侖 DDI：與 Palbociclib聯(lián)用時暴露量增加 ? 與 palbociclib同服時，咪達唑侖的 Cmax 和 AUCinf 校正后幾何平均值分別增加 37% 和 61% ? 結果提示 palbociclib 125 mg 每日一次是穩(wěn)態(tài)下 CYP3A4的弱抑制劑 咪達唑侖藥代動力學參數(shù) Palbociclib 125 mg 每日一次 + 2 mg,校正后幾何平均值（測試） 咪達唑侖 2 mg, 校正后幾何平均值（參考） 測試 /參考比率 （ 90% CI） , % AUCinf, ng?h/mL (, ) AUClast, ng?h/mL (, ) Cmax, ng/mL (, ) Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。 Epub May 2 ? 對 RB+癌細胞系和原發(fā)腫瘤中具有體外活性 1 ? 納摩爾等級低濃度即可阻斷 RB磷酸化，誘導敏感細胞系 G1停滯 1 ? G1期特定細胞周期阻滯 2,3 ? 在 培養(yǎng)和移植白血病、骨髓瘤、乳腺癌、結腸癌、肺癌細胞腫有抑制增殖的作用 4 Palbociclib （ PD0332991） 17 周期蛋白 DCDK4/6激酶的調節(jié)和功能 Van Arsdale T, et al. Clin Cancer Res 2023。52:e56?e93 9. Kuderer N, et al. Cancer. 2023。2:397?411 3. Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2023 0100200300400Vehicle ** ** ** ** 紫杉醇 多柔比星 ** **p, ANOVA 凋亡： Caspase 3/7激活 凋亡（% 對照） 化療誘導人骨髓單個核細胞凋亡 3 ? 化療通過誘導增殖的中性粒細胞前體的 DNA損傷和凋亡引起中性粒細胞減少 13 ? 紫杉醇和多柔比星均可導致體外增殖中性粒細胞前體發(fā)生細胞凋亡 3 ? 停止化療后，中性粒細胞及其前體僅可緩慢恢復 3 處理后細胞生長 （% 對照） 020406080100120140Vehicle 濃度 （ μM） 化療誘導的人骨髓單個核細胞的生長抑制不可逆 3 濃度 （ μM） 紫杉醇 多柔比星 化療導致增殖的中性粒細胞前體凋亡 化療誘導的中性粒細胞減少癥（ CIN）甚為常見、嚴重，且可引起發(fā)熱、感染和死亡 1. Crawford J, et al. Cancer. 2023。104:476?87 Graphic adapted from: Klausen P, et al. J Leukoc Biol. 2023。29:4018?32 3. Koehler M, et al. IMPAKT Abstr 60P. Ann Oncol. 2023。 PI3K,磷脂酰肌醇 3激酶 。24:1770–83 CDK,細胞周期蛋白依賴激酶 。 S, 合成期 M G1 G2 S CDK4/6 周期蛋白 D1/D2/D3 CDK2 周期蛋白 A CDK2 周期蛋白 E CDK1 周期蛋白 A CDK1 周期蛋白 B 5 G1/S的關鍵調控點 Lange CA, Yee D. Endocr Relat Cancer 2023。 RB,視網(wǎng)膜母細胞瘤 。129:1081?95 2. Klausen P, et al. J Leukoc Biol. 2023。16:2535 3. DeMichele A, et al. ASCO 2023 （ Abstract 2547） 4. Turner N, et al. N Engl J Med 2023。17:507?14 4. Lyman GH, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2023。8:193?204 4. Curtin NJ. Nat Rev Cancer. 2023。87:129–33 生長因子 G0 G1 S G2 M p16 （ INK4a） p27 （ Kip1） 周期蛋白 A 周期蛋白 E 周期蛋白 B CDK2 周期蛋白 D CDK2 CDK4 CDK1 palbociclib靶標 Palbociclib通過選擇性抑制 CDK4/6將細胞停滯在 G1期 19 Palbociclib選擇性抑制 CDK4和 CDK6 Fry DW, et al. Mol Cancer Ther 2023。30:608612 2. Data on File. Pfizer Inc, New York, NY. 2023 Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。104:1862–8 2. Vaughn DJ, et al. N Engl J Med 2023。18:568–76 不良事件 2/1 方案 1 （ n=33） 3/1 方案 2 （ n=41） DLTs, n （ %） 6 (18) ，200?225mg 每日一次 5 (12) ， 75?150 mg 每日一次 第 1周期內最常見非血液學 不良事件， % 疲乏 33 34 惡心 30 24 腹瀉 18 未報告 便秘 12 17 皮疹 12 未報告 嘔吐 6 20 血液學不良事件， % 3/4級，所有周期 3級，第 1周期后 淋巴細胞減少 36 ? 中性粒細胞減少 24 12 白細胞減少 21 2 血小板減少 9 ? 貧血 3 7 39 A5481001結論： 3/1 方案較 2/1方案更能延長 SD，但兩者均耐受良好 1. Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2023。11:R77 他莫昔芬 Palbociclib 100 80 60 40 20 0 抑制（%） 濃度 nM 他莫昔芬 Palbociclib 濃度 nM 他莫昔芬 Palbociclib 抑制（%） 濃度 nM MCF7 CIm=177。 San Diego, California, USA Palbociclib增強多種 ER+乳腺癌模型中衰老表型（表現(xiàn)為 SAβGal 活性和 IL6分泌），并增強抗雌激素的效應 Palbociclib 177。 San Diego, California, USA 去磷酸化 D CDK4/6 Tp16INK4a 過磷酸化 使 RB失活，推進細胞周期 61 抑制 ER+乳腺癌的細胞周期蛋白 DCDK4/6通路 ? 去磷酸化時， RB降低進入 S期和細胞進展所必需蛋白的表達 （ 起到“剎車”作用） ? CDK4和 6與周期蛋白 D形成復合物發(fā)揮作用，使 RB磷酸化，去除其對細胞周期進展的抑制作用 ? ER致癌信號刺激 RB磷酸化，該作用常通過周期蛋白 D擴增或 p16表達缺失（一種周期蛋白 DCDK4/6抑制劑）得以強化 – 兩者均可使周期蛋白 DCDK4/6 的活性上調或失調 ? Palbociclib選擇性地抑制周期蛋白 DCDK4/6的活性 – RB中兩個殘基的磷酸化狀態(tài)是體內 palbociclib活性的重要藥代動力學的標記 – 通過 抑制周期蛋白 DCDK4/6 活性，調控 RB介導的 G1限制點 ,避免人細胞 的增殖 Abraham RT, et al. Presented at AACR 2023, San Diego, California, USA RB,視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白 62 曲妥珠單抗 Chemotherapy Antiestrogens 15% ER,PR, HER2– 60% ER+ 25% HER2+ Finn RS et al. Presented at AACR 2023。23:421524 乳腺癌中周期 蛋白 D CDK4/6變異頻率 ? ER+乳腺癌中周期蛋白 D1 （ 11q13） 擴增 – “過度表達” – 周期蛋白 D1的非催化效應 ? CDK4擴增 /過度表達 ? RB缺失 ? 負性調節(jié)因子缺失 （ p16, p27） ? 上述因子與抗雌激素療法療效和預后的關系 ? 生長因子信號 （ 類固醇和肽 ） 和細胞周期的進程 66 PALOMA 1/TRIO 18：治療 ER+, HER2局部復發(fā)或轉移的乳腺癌的 II期研究設計 n=66 1:1 隊列 1 隊列 2 n=99 1:1 1:1 Finn RS, et al. Lancet Oncol 2